Orticaria cronica in età pediatrica

Da Rivista Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica, organo ufficiale SIAIP

Carla Mastrorilli¹, Fabio Cardinale¹, Francesco Paravati², Carlo Caffarelli³

¹ UOC Pediatria e Pronto Soccorso a indirizzo Allergo-Pneumologico e Immuno-Reumatologico, Ospedale Pediatrico “Giovanni XXIII”, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico, Università di Bari; ² UO Pediatria, Ospedale “San Giovanni di Dio”, Crotone; ³ Clinica Pediatrica, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Parma

Introduzione 

L’orticaria cronica (OC) rappresenta solitamente una patologia benigna e autolimitante, che comunque in alcuni casi può associarsi a patologie clinicamente rilevanti ^1–4. Nel complesso si tratta di una patologia poco conosciuta nei meccanismi etiopatogenetici, causa frequente di consulto allergologico e di prescrizione di indagini o diete inappropriate ^4-8. L’OC in età pediatrica è definita dalla presenza quotidiana (o con brevi intervalli liberi legati alla terapia) di lesioni cutanee migranti, eritemato-edematose, solitamente pruriginose, definite pomfi, associate o meno ad angioedema (AE), per un periodo di tempo di almeno 6 settimane. Questa definizione risponde alla necessità di distinguere l’OC dalla forma acuta, solitamente sostenuta da infezioni virali o da una reazione IgE-mediata verso allergeni ^7,8. In età pediatrica non sono stati identificati marker predittivi di cronicizzazione dell’orticaria ⁹. L’AE è un edema pallido dermo-ipodermico prevalentemente al viso, alle estremità e allo scroto che può comportare dolore o senso di tensione e si risolve in 48-72 ore. L’AE può presentarsi in forma isolata oppure associata all’orticaria. Nel primo caso si manifesta solitamente in modo ricorrente più che cronico. L’AE isolato ricorrente vede spesso coinvolti mediatori (bradichinina) e meccanismi patogenetici diversi rispetto alle forme associate alla OC, avendo in questi casi anche un andamento clinico differente rispetto all’AE associato all’OC. Sulla base di questi presupposti appare giustificato separare l’AE isolato dall’OC propriamente detta.

In generale, si riconoscono due diverse forme di OC, in rapporto o meno all’esistenza di un trigger identificabile in grado di evocare i sintomi: una forma “spontanea”, che non presenta agenti causali esogeni o endogeni identificabili, e una forma “inducibile”, in cui possono essere individuati grazie all’anamnesi e/o specifici test strumentali uno o più trigger, più spesso rappresentati da fattori fisici (Tab. I) ^6-8,10. In molti pazienti con OC inducibile le manifestazioni sono intermittenti più che croniche in senso stretto, dipendendo la frequenza dei sintomi da quella di esposizione allo stimolo, con l’unica eccezione dell’OC dermografica, che può essere talvolta confusa con la forma spontanea. OC spontanea e inducibile (soprattutto dermografismo e OC da pressione) possono coesistere nello stesso individuo e fino al 45% dei pazienti con OC spontanea può sviluppare sintomi anche dopo esposizione a un trigger specifico ¹¹.

Prevalenza e storia naturale

Secondo recenti revisioni sistematiche l’OC ha una frequenza nel bambino uguale o perfino superiore a quella dell’adulto, con una prevalenza in aumento^12,13. Tale prevalenza è stimata essere intorno all’1% della popolazione generale ¹². Contrariamente all’adulto, in età pediatrica non sembrano esistere differenze significative tra maschi e femmine ^12,13. Lavori sia prospettici che retrospettivi su popolazioni pediatriche rappresentative hanno descritto una probabilità di remissione dell’OC spontanea a un anno dall’esordio tra il 10 e il 32% e a 5 anni dal 38 al 72% ^14–20. Fattori correlati con una maggior probabilità di remissione, sarebbero la positività del test di attivazione dei basofili (BAT), la mancanza di basofili in circolo a 1 anno dal follow-up ²⁰ e una età inferiore ai 19 anni ²¹. D’altra parte, il sesso femminile, una età superiore ai 10 anni e una maggiore gravità di malattia all’esordio sembrano correlati con una più bassa probabilità di remissione a 3-5 anni ^16–19. 

Etiopatogenesi 

Le ricerche sull’eziologia dell’OC in età pediatrica hanno dato esiti molto eterogenei e nella maggioranza dei casi non si può identificare con certezza l’agente causale ^16,19,22,23. La larga maggioranza degli studi sull’argomento è comunque rappresentata da lavori in aperto, di tipo osservazionale e non-comparativo, senza un confronto con una popolazione di controllo ^{14,16,19,22-25}. Inoltre, l’associazione con un determinato fattore eziologico è spesso stata stabilita senza valutare gli effetti dell’allontanamento del fattore stesso (ad es. infezioni, allergene) sui sintomi, in rapporto anche al decorso naturale della malattia. I fattori inducibili sono in genere la causa più frequente e spesso l’unica eziologia identificabile nei bambini con OC ^{14,20,22,23,25}. Peraltro, anche nell’OC inducibile solitamente non è possibile identificare una causa in grado di spiegare l’improvvisa insorgenza della suscettibilità a un determinato agente trigger. In alcuni pazienti l’OC inducibile rappresenta l’unica manifestazione clinica, mentre in altri può essere un fenomeno transitoriamente sovrapposto a una OC spontanea ^10,11,26. Nei diversi studi la frequenza svolta dai fattori inducibili nella eziologia della OC è variabile, in rapporto anche al numero e tipo di test adoperati ^{14,16,22,23,25} e la prevalenza relativa dell’OC inducibile rappresenta il 22-40% dei casi ^20,23. Le più comuni forme di OC inducibile sono il dermografismo, l’OC colinergica e l’OC da freddo ^20,22,23,26. Talvolta le diverse forme possono coesistere nello stesso soggetto. è probabile che in alcuni casi di OC inducibile (OC solare, OC da freddo) sia implicata una risposta IgE-mediata nei confronti di auto-allergeni cutanei, liberati per effetto di specifici trigger scatenanti ^27–29. Di recente, sono stati segnalati 5 casi di pazienti adulti con dermografismo sintomatico dipendente dal pasto, che presentavano test con dermatografo positivo dopo 60 minuti dall’assunzione di un pasto ricco di carboidrati e privo di spezie ³⁰.

Le infezioni virali, batteriche e parassitarie sono storicamente riportate come possibili cause di OC ^4,7,8,31. Determinare il ruolo causale delle infezioni in pazienti con OC, comunque, richiede sia l’osservazione di un’aumentata frequenza di una determinata infezione nei pazienti affetti, sia la remissione dei sintomi dopo la terapia ^17,24,31,32. Dato che sono comunemente riportati in letteratura casi di bambini con OC affetti da infezioni croniche o parassitosi rimasti sintomatici anche dopo la terapia eradicante ^20,23, l’associazione tra infezione e OC può essere accidentale. Alcuni autori hanno anche ipotizzato che trigger virali o batterici possano attivare transitoriamente una risposta autoimmune attraverso processi di molecular mimicry o altri meccanismi immuno-mediati ^20,31. Studi nell’adulto hanno riportato ad esempio un possibile ruolo della risposta IgE verso le enterotossine dello Stafilococco Aureo, pur non esistendo dati definitivi, soprattutto in età pediatrica ³³. Analogamente, una disbiosi intestinale è stata riportata in adulti con OC; tuttavia non esistono segnalazioni nel bambino ³⁴. Tra le infezioni batteriche quella da Helicobacter pylori è la più studiata. Una revisione sistematica (RS) svolta con metodo GRADE ha concluso che a oggi le evidenze sugli effetti della terapia eradicante per l’Helicobacter nell’OC sono deboli e conflittuali ³⁵. In uno studio su 222 bambini con OC, il 32,8% dei pazienti studiati risultava positivo al C13-UBT, ma solo in un caso veniva registrata una remissione dei sintomi cutanei dopo la terapia eradicante ²³. Anche per altre infezioni batteriche la prevalenza nella OC non sembra differire da quella della popolazione generale, e negli studi eseguiti raramente è riportato l’andamento dei sintomi dopo la clearance dell’agente infettivo o, se riportato, non è di solito dimostrata la risoluzione del quadro clinico ^22-24. I rapporti tra OC e parassitosi sono altrettanto discussi. Numerosi parassiti (soprattutto Blastocystis hominis, Giardia lamblia, Dientomobea fragilis, Ascaris lumbricoides e Strongyloides stercoralis) sono stati associati all’OC nell’adulto e nel bambino ^{19,22,23,32,36}. L’incidenza delle infestazioni parassitarie oscilla tra lo 0 e il 37,8% nelle diverse casistiche pediatriche, come riportato in alcune RS sull’argomento ³². Il maggior numero di pazienti affetti da malattie parassitarie (21 bambini) è stato descritto in uno studio osservazionale che riportava una completa remissione dei sintomi dopo il trattamento in meno della metà dei casi ²⁴. Nello stesso studio veniva osservata una maggior incidenza di sintomi gastrointestinali (soprattutto dolori addominali) nei bambini con OC associata a parassitosi. Nell’unico lavoro con gruppo di controllo, veniva osservata dopo il trattamento antielmintico una probabilità di risoluzione dell’OC analoga a quella dei bambini non affetti da parassitosi ¹⁷. Pertanto, è ragionevole ipotizzare un rapporto di causa/effetto solo nei casi in cui i sintomi cutanei, specie se di lunga durata, vanno incontro a risoluzione entro breve tempo dall’avvio della terapia. Studi non controllati nell’adulto hanno riportato un’elevata incidenza di sensibilizzazione verso l’Anisakis in pazienti con OC ³⁷, ma non esistono dati in età pediatrica. Anche per quanto riguarda le infezioni virali non esistono evidenze di un ruolo patogenetico dei virus nell’OC in età pediatrica ³⁸. 

Allo stesso modo non esistono evidenze circa un ruolo dell’ipersensibilità IgE-mediata nella eziopatogenesi dell’OC. La prevalenza di atopia nei bambini, intesa come positività dei prick test o storia personale di patologie allergiche, è tra il 13 e il 35,9% ^15-20, non differendo quindi da quanto atteso nella popolazione pediatrica generale. Tuttavia, molti genitori ritengono che l’allergia alimentare possa essere la causa dell’OC ⁴. Nelle diverse casistiche di bambini con OC ^{15-17,19,20,22,24}, la prevalenza dell’allergia alimentare oscilla tra lo 0 e l’8,6%. In pochissimi casi, comunque, l’allergia alimentare è stata valutata con un test di provocazione orale (TPO) in doppio cieco ed è riportata una remissione dell’OC dopo la dieta di eliminazione ¹⁹. Lavori nell’adulto riportano una possibile correlazione con le IgE verso LTP o alpha-GAL, di incerta interpretazione eziopatogenetica ^39,40. Non esistono analoghe segnalazioni nel bambino. Dati contrastanti riportano un possibile ruolo dell’ipersensibilità da contatto nell’OC spontanea dell’adulto ⁴¹, seppur non sia stato dimostrato che la rimozione degli apteni possa migliorare l’OC.

Nei vari studi è riportata molto raramente una eziologia da farmaci ¹⁸. Per queste segnalazioni, valgono gli stessi limiti metodologici riportati per l’allergia alimentare. Una considerazione a parte meritano i FANS, che possono esacerbare l’OC attraverso meccanismi di ipersensibilità non immuno-mediati ^8,41. In un lavoro su una popolazione pediatrica con OC spontanea, il TPO in singolo cieco con acido acetilsalicilico risultava positivo nel 24% dei pazienti, avendo come principale manifestazione clinica l’AE delle labbra ⁴². Inoltre, l’OC sembra essere il principale fattore di rischio per ipersensibilità a FANS in età pediatrica ⁴³. Pertanto, è preferibile non utilizzare i FANS nel bambino con OC, almeno nei periodi di esacerbazione dei sintomi. 

L’intolleranza agli additivi veniva associata all’OC in studi pediatrici molto datati e di bassa qualità metodologica in una percentuale variabile tra il 2,6 e il 21% ²². Uno studio su 100 pazienti con OC di età compresa tra 14 e 67 anni, sottoposti dapprima a dieta di eliminazione e poi a TPO in singolo cieco, confermato poi in doppio cieco, con 11 diversi additivi, non ha riportato una ipersensibilità ad additivi in alcun paziente ⁴⁴. In molti lavori sull’argomento mancava un gruppo di controllo e non veniva riportato l’esito di una reintroduzione controllata in doppio cieco degli alimenti esclusi ^45,46. Da questi dati si può concludere che non è stato dimostrato il ruolo degli pseudoallergeni, inclusi gli additivi e i conservanti, nell’OC in età pediatrica e che, in assenza di un’anamnesi suggestiva, non esistono indicazioni a interventi di tipo dietetico. 

Il rapporto tra OC spontanea e autoimmunità è testimoniato anche in età pediatrica innanzitutto da una frequente associazione con la tiroidite autoimmune e la celiachia ^1,2,20. Studi longitudinali nell’adulto dimostrano l’alta probabilità per i pazienti con OC di sviluppare patologie autoimmuni d’organo o sistemiche ⁴⁷. Nell’OC spontanea una patogenesi autoimmune è stata riportata in circa la metà dei casi ^{16,19,22,23,25}. Correntemente si distinguono due diversi meccanismi patogenetici per l’OC spontanea su base autoimmune: il tipo I e il tipo IIb. Il tipo I (anche denominata “auto-allergia”) vede implicata la produzione di IgE rivolte contro auto-antigeni (AuAg), i quali attraverso il cross-linking con le IgE sulla membrana del mastocita e del basofilo, determinerebbero la liberazione dei mediatori della flogosi ¹³. È stata infatti osservata in adulti con OC la presenza di autoanticorpi di classe IgE rivolti contro microsomi, tireoperossidasi, tireoglobulina e fattore tissutale ^13,48,49. Più recentemente, è stata dimostrata la presenza di IgE specifiche verso più di 200 AuAg in pazienti adulti con OC; tra queste, è stato dimostrato nella totalità dei pazienti solo un autoanticorpo IgE funzionalmente attivo rivolto verso la IL-24 ⁵⁰. Nel tipo IIb, noto da più tempo, sono stati osservati autoanticorpi sierici di classe IgG o IgM (o anche IgA) rivolti contro il recettore ad alta affinità per le IgE (FceR1a) ovvero anti-IgE (autoimmunità di tipo II) in grado di attivare mastociti e basofili ^13,51,52. La presenza di questi ultimi è stata dimostrata con metodo immunoenzimatico Western Blot o ELISA in adulti con OC, ma assai meno nei bambini. I test funzionali utilizzati per evidenziare questi anticorpi comprendono test in vitro, quali il test di rilascio di istamina da parte dei basofili (BHRA, basophil histamine release assay) e il test di attivazione dei basofili (BAT, basophil activation test), e test in vivo, rappresentati dal test intradermico con siero autologo (ASST, Autologous Serum Skin Test) e dal suo equivalente con plasma (APST, Autologous Plasma Skin Test) ⁵³. L’APST in popolazioni di adulti con OC ha dimostrato una maggior frequenza di positività rispetto all’ASST ⁵⁴. Dati nell’adulto indicherebbero che la forma di tipo IIb è maggiormente correlata con la capacità del siero di attivare i basofili, con la presenza di anticorpi rivolti contro l’FceR1a e con la positività dell’ASST ¹³. Questa forma sembrerebbe inoltre correlata con alcuni fenomeni spesso osservati nei pazienti con OC spontanea, quali la basopenia, la eosinopenia e i ridotti livelli di IgE totali, nonché con una maggior durata e severità di malattia e una minor probabilità di risposta all’omalizumab ¹³. Per quanto riguarda i test in vitro, sono stati documentati autoanticorpi funzionali rilascianti istamina di classe IgG anti-FceR1a nel 47% dei bambini con OC rispetto allo 0% nei controlli con eczema atopico ¹⁵. Altri lavori hanno riportato in bambini con OC spontanea valori di BAT significativamente più elevati rispetto ai controlli sani, registrando valori superiori al cut-off nel 58% dei pazienti ⁵⁵ e una maggior rapidità di risoluzione dei sintomi nei pazienti con BAT positivo rispetto a quelli con test negativo ²⁰. Pertanto, è verosimile che anche in età pediatrica l’OC riconosca una patogenesi autoimmune da ipersensibilità di tipo I o IIb in un’elevata percentuale di casi.

Sebbene i pazienti con OC presentino un rischio aumentato da 10 a 30 volte di tiroidite autoimmune (in particolare tiroidite di Hashimoto), l’associazione con l’ipertiroidismo è solitamente assente ¹. Non esistono evidenze inoltre che il trattamento con ormoni tiroidei modifichi il quadro clinico dell’orticaria. Uno studio su adulti ha riscontrato livelli più elevati di IgE specifiche anti-tireoperossidasi nei pazienti con OC spontanea, confermando un possibile ruolo di AuAg tiroidei in un subset di pazienti con OC spontanea ⁴⁹. Studi recenti dimostrano per converso che nell’adulto la presenza di autoanticorpi anti-tireoperossidasi costituisce un possibile biomarker di OC autoimmune e che il rapporto IgG anti-tireoperossidasi/IgE totali rappresenta il miglior marker di OC autoimmune di tipo IIb ¹.

Sulla correlazione tra OC e celiachia sono disponibili vari case report e studi caso-controllo in casistiche pediatriche e di adulti ^2,47. Il rischio stimato di malattia celiaca nei pazienti con OC spontanea è aumentato di circa 8-10 volte rispetto alla popolazione generale ². In alcuni di questi lavori è riportata anche una remissione dei sintomi cutanei dopo dieta senza glutine ². Per converso, studi su casistiche molto ampie di bambini e adulti con celiachia hanno evidenziato una frequenza lievemente aumentata tanto di OC quanto di orticaria acuta nei pazienti celiaci rispetto ai controlli sani ^47,57. 

Pazienti adulti con OC sono a rischio di sviluppare anche malattie autoimmuni sistemiche ^23,47,58. Questo sembra avvenire in modo molto più limitato in età pediatrica. Nei bambini con LES, l’OC è rara (0-1% dei casi) rispetto a quanto riportato in età adulta ^47,58. La presenza di anticorpi anti-nucleo e anti-DNA in pazienti con OC non è solitamente accompagnata a connettivopatie ^22,23.

Lavori nell’adulto dimostrano che i meccanismi della coagulazione, attraverso un’aumentata espressione di tissue factor da parte degli eosinofili attivati e la liberazione di trombina, possono avere un ruolo nella patogenesi dell’OC ⁵⁴. Infatti, durante le esacerbazioni dell’orticaria vi è un aumento dei livelli ematici dei frammenti di degradazione della protrombina ^1,2,53. Al tempo stesso, in adulti con OC attiva è possibile osservare un’induzione dei processi di fibrinolisi ⁵⁴. Il ruolo dell’attivazione dei processi di coagulazione/fibrinolisi nella OC in età pediatrica è sostenuto da pochi studi su popolazioni miste di adulti e bambini ^{54, 56}.

Differenti studi negli adulti suggeriscono che fattori psicologici potrebbero contribuire allo sviluppo o alla riacutizzazione dell’OC, ipotizzando che questi possano giocare un ruolo nella sua patogenesi e nell’interazione tra sistema neuro-endocrino e sistema immunitario ⁵⁹. In uno studio eseguito su 27 bambini con OC, è stato evidenziato rispetto al gruppo di controllo, una maggior frequenza di disturbi neuropsichiatrici (70% vs 30%), quali disturbi d’ansia e depressione, ma anche ansia da separazione, specifiche fobie, disturbi psicosomatici ⁶⁰. Nessuna correlazione è stata evidenziata con la severità o la durata dell’OC. Nello stesso studio due terzi dei bambini valutati avevano presentato un evento stressante nei 6 mesi precedenti all’insorgenza di orticaria. 

Diagnosi

La diagnosi di OC è basata sull’anamnesi, sui pomfi cutanei che appaiono tipicamente pruriginosi migranti, ed evanescenti con la digitopressione, e sulla loro durata. La durata di un singolo pomfo è solitamente inferiore a 24 ore. L’AE è caratterizzato da edema non eritematoso, associato a una sensazione di bruciore o dolore che dura fino a 72 ore. Non esiste un test strumentale o di laboratorio per diagnosticare l’OC ^6,8,10,22. La storia clinica è utile per differenziare la forma spontanea da quella inducibile e per identificare un trigger specifico ^10,22. Vanno indagati: 

• frequenza e durata delle lesioni cutanee. I pomfi che durano più di 24 ore portano alla diagnosi di OC ritardata da pressione o orticaria vasculitica. Al contrario, i pomfi di durata inferiore a un’ora sono comuni nell’orticaria fisica (a eccezione dell’orticaria da pressione);
• forma, dimensione, distribuzione dei pomfi;
• presenza di AE isolato o associato;
• storia familiare di atopia, orticaria, patologie sistemiche;
• età di insorgenza dei sintomi;
• fattori scatenanti e aggravanti, in particolare abitudini alimentari, farmaci, esercizio fisico o fattori fisici, presunto intervallo tra l’esposizione e la comparsa del pomfo. Circostanze e luoghi in cui si manifestano i sintomi (notte/giorno, interno/esterno, tempo libero ecc.);
• segni e sintomi sistemici che suggeriscono malattie d’organo o sistemiche, come la celiachia, l’orticaria vasculitica o condizioni autoinfiammatorie (ad es. sindromi periodiche associate alla criopirina) ^7,61,62;
• sintomi soggettivi, come dolore, ustione, prurito;
• qualità della vita;
• test precedenti eseguiti;
• efficacia del trattamento presente o passato.

Qualsiasi indagine di laboratorio dovrebbe essere eseguito solo quando l’anamnesi e i dati clinici suggeriscono un fattore scatenante o una malattia sistemica associata ^63,64. 

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