L’ipersensibilità a farmaci nel bambino: come comportarsi

Da Rivista Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica, organo ufficiale SIAIP

Riassunto

Le reazioni di ipersensibilità ai farmaci sono una realtà che il clinico si trova sempre più spesso a fronteggiare nella pratica quotidiana. Si manifestano in modo eterogeneo e hanno un’eziologia multifattoriale. Le manifestazioni cliniche possono essere gravi, tali da portare al decesso. La ricerca in campo immunologico ha permesso di capire la maggior parte dei meccanismi che sono sottesi alle reazioni di ipersensibilità farmacologica, tuttavia non di prevenire le reazioni. È noto che le reazioni avverse ai farmaci sono causa del 3-6% dei ricoveri ospedalieri e avvengono nel 10-15% dei soggetti ricoverati, con conseguente morbilità, ricovero prolungato e mortalità. Un bambino non va considerato allergico ai farmaci sulla base della sola anamnesi senza avere condotto la diagnostica allergologica necessaria. Nella maggior parte dei casi di fronte a un’ipersensibilità a un farmaco, si evita l’utilizzo dello stesso. Tuttavia, per alcuni pazienti, il farmaco può essere essenziale per una terapia ottimale. In queste circostanze, è possibile sottoporre il paziente alla desensibilizzazione.

Parole chiave: allergia ai farmaci, manifestazioni cutanee nei bambini, ipersensibilità multipla ai farmaci

Introduzione

Le reazioni di ipersensibilità a farmaci (Drug Hypersensitivity Reactions, DHRs) sono un evento che il clinico si trova sempre più spesso a fronteggiare nella pratica quotidiana. Rappresentano la causa del 3-6% dei ricoveri ospedalieri e si presentano nel 10-15% dei soggetti ricoverati. Le DHRs si manifestano in modo eterogeneo anche grave, tale da portare a morte il paziente, riflettendo meccanismi patogenetici diversi. Questi indirizzano l’iter diagnostico.

Meccanismi patogenetici

Per le DHRs la storica classificazione di Gell e Coombs si dimostra inadatta alla luce delle nuove conoscenze. Tale classificazione infatti non considera le reazioni pseudoallergiche (Pseudo Allergic Reactions, PARs) e classifica i fenotipi delle DHRs (cioè le diverse modalità di presentazione clinica e i diversi tempi di reazione) ma non gli endotipi. Gli endotipi delle DHRs comprendono i meccanismi patogenetici delle reazioni di ipersensibilità a farmaci, campo le cui conoscenze si sono molto sviluppate negli ultimi anni ^1,2 (Tab. I). Per definire correttamente la patogenesi delle DHRs occorre inoltre tenere conto di vari cofattori, che spesso interferiscono in modo determinante con sviluppo, presentazione clinica, gravità e durata della reazione.

Modello aptenico (Hapten theory)

Concetto introdotto da Landstainer e Jacob nel 1936 secondo il quale tranne alcune rare eccezioni (ad es. insulina, destrano) il farmaco da solo non può agire direttamente come allergene per via del PM troppo basso (< 1.000 Dalton). La reazione richiede il legame del farmaco a peptidi endogeni, in genere rappresentati da proteine solubili (ad es. albumine, trasferrina) o legate a cellule (ad es. integrine, selectine) ³. Tale concetto nel tempo è stato modificato, in quanto si è visto che spesso il farmaco si comporta come pro-aptene essendo i veri apteni i prodotti del suo metabolismo (prohapten theory) ⁴. Il legame covalente proteina endogena – farmaco determina la formazione dell’antigene completo (apten-protein complex), non ristretto a un particolare tipo di HLA in quanto i complessi aptene-peptide possono essere presentati da diversi tipi di HLA ⁴. La formazione dei metaboliti avviene a livello epatico e riguarda la piccola parte di peptidi che sfuggono ai meccanismi di detossificazione ⁵. Tale meccanismo richiede tempo per instaurarsi (formazione del complesso aptene proteina, processazione, esposizione nella molecola HLA, espansione di cloni linfocitari T e B) ed è altamente specifico, in grado di discriminare apteni con struttura chimica simile ⁶. Per questi motivi si ritiene che nella fase effettrice delle reazioni IgE mediate, dove è tipica la immediata liberazione di mediatori, sia sufficiente un legame non covalente tra farmaco e proteina carrier ⁷.

Reazioni pseudoallergiche

Il prefisso “pseudo” è usato per descrivere una condizione clinicamente simile alle reazioni allergiche IgE mediate ma in cui le IgE non assumono alcun ruolo patogenetico. Non richiedono sensibilizzazione, non sono specifiche, appaiono usualmente alla dose terapeutica. Sono reazioni frequenti in quanto rappresentano circa i 2/3 delle DHRs. I farmaci più spesso causa di PARs sono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), mezzi di contrasto, miorilassanti, chinolonici, vancomicina ¹. I meccanismi patogenetici sono diversi: attivazione del complemento (Complement Activation Related Pseudoallergy, CARPA), stimolazione della fosfolipasi D, inibizione della COX 1 con induzione della sintesi di leucotrieni ⁸. Alcuni effetti sono correlati al legame con il recettore MRGPR X2 (Mas-Related G-Protein-coupled Receptor member X2) presente sui mastociti che stimola la liberazione dei mediatori ⁹.

Interazione farmacologica (Pharmachologic Interaction concept o P-I concept)

Si tratta di un meccanismo non immunitario che può intervenire nella patogenesi delle reazioni cellulo-mediate da farmaci, ancora non sufficientemente caratterizzato e studiato. Il farmaco o un suo metabolita può legarsi direttamente sulla superficie cellulare a T cell receptor (TCR) o HLA (off target effect) rafforzando la interazione con un peptide antigenico contenuto nella tasca HLA senza la processazione dell’antigene. Pur essendo il legame labile, non covalente, basato su forze di van der Waals, legami a idrogeno e interazioni elettrostatiche, tuttavia può determinare un’attivazione policlonale insolita e potente dei linfociti T ¹⁰. Si distinguono forme in cui il farmaco si lega all’HLA (p-HLA) e forme in cui si lega al TCR (p-TCR): alcuni farmaci possono legare entrambi contemporaneamente. Si tratta di reazioni dose dipendenti, in quanto per ottenere la stimolazione occorre il raggiungimento nel tempo di un accumulo farmacologico. La DHR compare tipicamente dopo 5-7 giorni dalla assunzione del farmaco, dopo che i T linfociti, preattivati da parte di altri antigeni (ad es. virus) sono migrati nella cute. Possono determinare manifestazioni cliniche gravi ¹⁰.

Alterazione del repertorio self (Altered Repertoire, AR)

In alcuni casi il legame non covalente del farmaco o un di un suo metabolita con l’HLA provoca un’alterazione strutturale della regione di legame (tasca) di quest’ultima. Tale alterazione favorisce il mancato riconoscimento di peptidi self e può innescare una reazione di tipo autoimmune ³.

Cofattori

Perché si manifesti una DHR sono spesso necessari una serie di cofattori, alcuni dei quali in certi casi assumono un ruolo talmente importante da rappresentare un requisito fondamentale per la comparsa della reazione.

Aplotipo HLA

Che alcune reazioni a farmaci siano favorite da specifici aplotipi HLA è noto da tempo. Esempi sono la reattività all’abacavir che è associata ad HLA-B 57:01 in almeno il 50% dei casi, e le reazioni ad allopurinolo sono spesso associate a HLA B 58:01 ¹¹. Gli aplotipi HLA a rischio variano nei diversi gruppi etnici. La stretta associazione tra farmaci antiepilettici a struttura aromatica (carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina fentoina e fenobarbital) e HLA B 15:02 si riscontra nelle popolazione caucasiche, mentre nel Nord Est asiatico (Corea, Giappone) prevale l’HLA 15-11. In Europa, l’HLA B 57:01 ha stretta associazione con la sindrome di Steven Johnson (SJS) da carbamazepina, mentre la Drug Reacion with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) da vancomicina è spesso associata a HLA A 32:01 ¹¹. Vi è anche associazione tra HLA-B*15:02 o HLA-A*31:01 e reazioni gravi alla carbamazepina rispettivamente in Asia e in Europa; associazione tra HLA-B* 48:01 e DRESS da carbamazepina; associazione tra HLA-A*02:06 o HLA-B*59:01 e SJS/TEN da carbamazepina in Giappone.

Distribuzione cutanea di cellule T memoria

Le cellule T memoria (CCR7 e CD62L positive) possono essere distinte in 2 categorie: centrali (TCM) ed effettrici (TEM). Le TCM si localizzano preferibilmente negli organi linfoidi secondari mentre le TEM circolano nel sangue e agiscono come cellule sentinella, localizzandosi in tessuti barriera come cute, fegato, intestino, polmone, mucose ¹². In alcuni casi le TEM prodotte in seguito a infezioni virali e massivamente migrate nella cute possono cross-reagire con farmaci, presentati da APC o cheratinociti ¹². Questo meccanismo risulta importante nella patogenesi delle eruzioni cutanee fisse da farmaci.

Alterato metabolismo del farmaco

Un aumento dei livelli ematici del farmaco può predisporre a DHRs. Esempio è la riduzione della funzionalità renale, che predispone a severe DHRs ad allopurinolo ¹³. A livello epatico un’alterazione dei meccanismi di detossificazione (ad es. polimorfismi dell’enzima P450 o la rapida acetilazione) è fattore predisponente alle DHR ¹⁴.

Infezioni virali

Correlazioni tra infezioni virali e DHRs sono note da tempo. Esempi sono la frequenza dell’esantema maculo papulare (MPE) ad ampicillina/amoxicillina in corso di infezione da EBV, l’aumentata prevalenza di reazioni a trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX) in pazienti con infezione da HIV, l’associazione tra infezione da HHV-6 e allergia ad anticonvulsivanti ¹⁵. I meccanismi attraverso i quali l’infezione virale favorisce l’ipersensibilità a farmaci sono numerosi e ancora poco conosciuti. è stato postulato che ogni risposta immune di tipo ritardato a un farmaco possa avvenire solo in caso di presenza di segnali di pericolo (danger signals) derivanti da una condizione di stress (chimico, fisico o virale) ¹⁴. è stato proposto che il MPE da amoxicillina durante l’infezione da EBV sia da attribuire all’attivazione policlonale delle cellule T indotta dal virus, che determina un numero crescente di CD8+ attivati e un aumento dei livelli e dell’attività di IFNγ e IL-2. Di conseguenza, l’attività dei linfociti Th2 viene inibita, con soppressione del rilascio delle citochine come la IL10, necessaria per mantenere la tolleranza immunitaria ¹⁶. Nei pazienti con infezione da HIV la frequenza di ipersensibilità a TMP-SMX è del 40-80% ed è stata attribuita alla deplezione di glutatione nelle cellule CD4, che aumenta i metaboliti reattivi dell’ossigeno, e alla tossicità del nitrosulfametossazolo (nSMX), metabolita del sulfametossazolo. Tale sbilanciamento è favorito dalle proteine del gruppo Tat, prodotte dal virus ed essenziali per la replicazione virale ¹⁷. Un altro elemento da tenere presente nello studio delle interazioni virus-farmaci è rappresentato dalla riattivazione virale. Tale processo riguarda virus del gruppo herpes, capaci di mantenersi silenti per lunghi periodi nell’organismo dopo l’infezione primaria. La loro riattivazione è frequente durante gravi reazioni cutanee ritardate a farmaci (Severe Cutaneous Allergic Reactions, SCAR). In queste patologie si crea uno stato transitorio di immunosoppressione, che facilita la riattivazione virale ¹⁷. Nella DRESS, l’HHV6 gioca un ruolo importante nell’espressione clinica della malattia e la sua riattivazione (che rappresenta un criterio diagnostico) avviene dopo 2 settimane dall’inizio dei sintomi e rappresenta un importante fattore aggravante la patologia in quanto porta ad aumento del TNF, disfunzione dei T reg ed espansione di CD4 e CD8 con rischio di patologia multiorgano ¹⁸. La riattivazione virale può comunque avvenire in tutte le SCAR, rappresenta un criterio di gravità, riguarda i virus del gruppo herpes e segue spesso un preciso ordine cronologico: EBV→HHV6 →HHV7→CMV ¹⁸. L’amoxicillina sembra essere un fattore aggravante, analogamente a quanto avviene nel MPE in corso di infezione da EBV ¹⁷.

Quadri clinici

Le reazioni a farmaci si distinguono in immediate e ritardate. Le prime si verificano entro 1 ora dall’assunzione del farmaco e sono per lo più associate a un meccanismo patogenetico IgE-mediato o pseudo-allergico. Le reazioni ritardate si verificano oltre 6 ore dall’ultima assunzione del farmaco, in genere dai 2 ai 5 giorni e sono cellulo-mediate. Nell’intervallo temporale da 1 a 6 ore si possono ancora avere reazioni immediate.

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