Il microbiota orale e le patologie respiratorie. Ha senso pensare a una prevenzione?

Da Rivista Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica, organo ufficiale SIAIP

Riassunto

Negli ultimi anni, il microbiota, ovvero l’insieme dei microrganismi che colonizzano i vari organi e distretti corporei di un organismo ospite, è stato oggetto di numerosi studi, che ne hanno indagato le proprietà e il ruolo nell’insorgenza di molteplici patologie.
Nei primi 1000 giorni dal concepimento, un quadro di eubiosi è di fondamentale importanza per lo sviluppo e la maturazione del sistema immunitario, con effetti anche a lungo termine sulla salute del nascituro. Un’alterazione del microbiota infatti, secondo molteplici indagini, è un fattore predisponente per l’insorgenza di patologie respiratorie, allergiche, immunitarie e metaboliche.
La cavità orale rappresenta una materia complessa, poiché costituita da molteplici microambienti, ciascuno caratterizzato da un microbiota differente ed estremamente vario. Un’alterazione dello stesso a questo livello è stata correlata a una maggiore predisposizione per lo sviluppo di patologie, ad esempio faringotonsilliti, otiti medie, infezioni respiratorie ricorrenti.
Le ricerche attuali stanno valutando l’efficacia di strategie sia preventive sia terapeutiche, che ristabiliscano un quadro di eubiosi, senza ricorrere a terapia antibiotica, con risultati promettenti sull’impiego di probiotici e di ceppi “predatori” nei confronti di altri microrganismi, in eccesso in corso di patologia.

Parole chiave: microbiota, sistema immunitario, disbiosi, patologie respiratorie, probiotici

Il microbiota. I primi 1000 giorni e non solo

In questo periodo della vita si realizzano le tappe fondamentali per sviluppo e crescita, non solo del microbiota intestinale, ma anche del microbiota a livello d’organo. Infatti, in diversi distretti (i.e. cavo orale, cute, apparato respiratorio ecc..), si vengono a sviluppare complesse reti di interazione microbiologica in grado di condizionare lo stato di salute del bambino (Fig. 1).

Sempre in questo periodo si sviluppa anche il sistema immunitario del bambino, ancora funzionalmente immaturo alla nascita, che “cresce” sotto l’influenza di molti fattori intrinseci ed estrinseci ^1-3. Se è vero che l’ambiente condiziona questa crescita, sempre più evidenze sottolineano il ruolo chiave del microbiota stesso nel guidare questo processo di completa maturazione ^1,2,4.

Il microbiota in via di sviluppo svolge, infatti, un ruolo primario nel processo di salute, intervenendo nelle funzioni metaboliche e immunologiche considerate centrali dell’ospite, con effetti anche a lungo termine. A conferma di ciò è stato dimostrato che uno stato di disbiosi a livello di uno o più distretti corporei rappresenta un fattore predisponente per lo sviluppo di numerose patologie (i. e. asma, DA, allergie alimentari, diabete, ecc.) ^1-4.

I fattori che determinano lo sviluppo del microbiota umano sono molteplici e lo influenzano a partire dalla nascita, nei primi mesi di vita e durante gli anni successivi. Il microbiota neonatale è un ecosistema delicato e altamente dinamico che subisce rapidi cambiamenti di composizione fino ai primi anni di vita con fattori determinanti sia pre- che peri-natali (ad esempio l’età gestazionale, l’esposizione al fumo, l’indice di massa corporea e l’incremento ponderale materno durante la gravidanza, la dieta materna durante la gravidanza e l’allattamento, la presenza di periodontite nella madre, la modalità e la sede del parto, il pattern degli oligosaccaridi e di altri prodotti funzionali del latte materno, l’esposizione a virus o batteri, l’impiego di antibiotici, la pet keeping) ^1,2,5,6.

La maturazione del microbiota intestinale verso una struttura simile a quella di un adulto avviene in gran parte all’età di 2-3 anni, anche se in verità questo assioma sembra essere non del tutto vero ³.

Dopo lo svezzamento, infatti, la microflora intestinale si espande e produce sempre più acidi grassi a catena corta (SCFAs), di cui l’acido acetico (C2), l’acido propionico (C3) e l’acido butirrico (C4) rappresentano circa il 95% ³, che determinano la stimolazione immunitaria della mucosa e favoriscono la maturazione del sistema immunitario ^7-9. L’aggiunta di cibi solidi inoltre favorisce il processo di colonizzazione batterica e incrementa l’integrità del microbiota intestinale del bambino ¹⁰.

Comunque, variazioni del microbiota intestinale sono caratteristiche anche fino ai 10 anni di vita e sembrano dipendere molto dalla dieta e dalle abitudini alimentari del soggetto, in particolare dall’assunzione di grassi, proteine, zuccheri e fibre ¹¹.

Certo è che la prima infanzia rappresenta il periodo di maggiore evoluzione e variabilità della popolazione microbica ma anche quello più critico e sensibile, suscettibile agli insulti esterni, in grado di modulare il microbiota e le risposte immunologiche dell’organismo del bambino.

L’interazione tra microbiota intestinale e le componenti strutturali e funzionali del sistema immunitario è di tipo bidirezionale, dal momento che si creano situazioni di influenza reciproca, con una crescita continua determinata da stimoli e impulsi reciproci ³.

Nella crescita normale in stato di salute, queste interazioni sono fondamentali per il mantenimento dell’omeostasi microbica e della integrità della barriera epiteliale. L’interazione riguarda una grande varietà di cellule immunitarie residenti nella mucosa intestinale e di molecole secrete dallo strato epiteliale che regolano i processi immunitari e determinano lo sviluppo del microbiota. Al tempo stesso, le cellule della barriera epiteliale, rappresentate dalle cellule epiteliali e dalle cellule dendritiche (DC), sentono e riconoscono gli stimoli del microbiota attraverso recettori di superficie.

Inoltre, la comunità microbica intestinale risultante, con i suoi metaboliti, contribuisce sia all’omeostasi intestinale e allo sviluppo del sistema immunitario dell’ospite sia, anche a livello d’organo, allo sviluppo del microbiota (come avviene nella cavità orale) e delle risposte immunitarie locali.

Ciò si realizza grazie alla stimolazione di recettori di riconoscimento (Pattern-Recognition-Receptors, PRRs), ovvero proteine, espresse principalmente dalle cellule del sistema immunitario innato (cellule dendritiche, macrofagi, monociti, neutrofili e cellule epiteliali), adibite al riconoscimento di molecole tipiche dei patogeni; questi sensori rivestono un ruolo cruciale nel corretto funzionamento dell’immunità innata, mediando anche l’inizio della risposta immunitaria adattativa antigene-specifica e il rilascio di citochine infiammatorie ^12,13.

L’attivazione dei suddetti PRRs da parte di metaboliti prodotti dal microbiota intestinale simula la stimolazione da parte di antigeni batterici ¹⁴, la secrezione di immunoglobuline di classe A (IgA) nell’intestino ¹⁵, la promozione della sintesi e del trasporto di neurotrasmettitori ¹⁶ nonché la produzione di vitamine e acidi biliari ¹⁷ (Fig. 2).

Inoltre, gli SCFAs prodotti dal microbiota intestinale si impegnano nel metabolismo cellulare dei carboidrati e degli acidi grassi, regolando lo stato di acetilazione cromosomica attraverso l’inibizione dell’istone deacetilasi ^18,19 o attivando le cellule attraverso una via di trasduzione del segnale proteina G-mediata ³. Tali metaboliti possono sia promuovere la maturazione delle cellule immunitarie che mantenere e regolare l’omeostasi intestinale in situ, ma anche trasferirsi ai principali organi extra-intestinali, passando attraverso i capillari del tratto intestinale ³.

Studi recenti hanno introdotto il concetto di innate immune training (IIT), un processo in cui la risposta immunitaria innata viene influenzata sia da cambiamenti epigenetici, innescati dalla colonizzazione batterica, a livello delle cellule immunitarie ed epiteliali delle vie aeree, sia dai metaboliti derivanti dal microbiota intestinale e diffusi a livello sistemico ⁴ (Fig. 3).

Tali acquisizioni suggeriscono il fatto che l’esposizione microbica durante i primi anni di vita è essenziale per modulare la risposta immunitaria innata e il rischio di sviluppo di asma e in generale di patologie respiratorie durante l’infanzia ^3,20,21.

Alcune teorie inducono a ritenere che, rispetto agli adulti, il panorama immunitario pediatrico sia sbilanciato verso la tolleranza. Ad esempio, se da un lato gli adulti possono sviluppare gravi sintomi clinici durante l’infezione da SARS-CoV-2 (Covid-19), dall’altro solo pochissimi bambini infetti presentano sintomi rilevanti a carico delle vie aeree superiori ²². In quest’ultimo caso, infatti, la sintomatologia è spesso lieve o del tutto assente. Più in generale, i bambini piccoli hanno una probabilità molto alta di sviluppare infezioni respiratorie virali ma con sintomi di malattia molto lievi ²³. Ciò può essere dovuto al fatto che i bambini sono costantemente sottoposti a un certo rimodellamento del microbiota intestinale da cui ne deriva una maggiore tolleranza immunitaria, che li aiuta a resistere agli effetti sistemici delle tempeste citochiniche in corso di infezione.

Il microbiota orale

Il microbiota orale è un costituente importante del microbiota umano, con un ruolo fondamentale nella salute umana. Si tratta di una materia complessa, in primis per la conformazione della cavità orale, che appare formata da un insieme di nicchie ecologiche (dente, palato, tonsilla, saliva…) diverse tra loro, con habitat microbiologici molto differenti che si ampliano e variano molto in corso di patologia.

È altresì da considerare che si tratta di un microbiota periferico, di una zona apparentemente di passaggio; è caratterizzato da una scarsa ricchezza e alfa-diversità (definita come la varietà delle specie presenti in una comunità biotica in un dato habitat), pur comunque contando almeno 700 specie batteriche, oltre a funghi e virus, ed essendo secondo solo al microbiota intestinale in termini di vastità ²⁴.

Il microbiota orale è costituito da una componente stabile, lo zoccolo duro, con Firmicutes, Bacteroidetes e Proteobacteria in prima linea ²⁴, una componente variabile ²⁴ e una ipervariabile.

Tra i Firmicutes, lo Streptococcus risulta il genere dominante, seguito dalla Veilonella. Nei diversi distretti della cavità orale, anche se il genere Streptococcus è quasi sempre dominante, i quadri di dominanza e le proporzioni dei diversi generi variano in maniera estremamente elevata. Possiamo dire, quindi, che nel cavo orale abbiamo un microbiota quasi di frontiera, con degli aspetti costitutivi rappresentativi e caratteristici e una apparente scarsa ricchezza e diversità, pur in contatto continuo con agenti microbiologici esterni. Gli agenti microbici esterni, se patogeni, condizionano lo stato di patologia e gli interventi farmacologici, seppur mirati, possono stravolgere l’equilibrio microbiologico anche della flora saprofita.

Poiché l’uso frequente di antimicrobici a largo spettro può causare disbiosi e resistenza ai farmaci, nuovi approcci promettenti mirano a ripristinare la microecologia senza necessariamente eliminare tutti i batteri, inclusi i saprofiti. Ad esempio, batteri derivati dai generi Lactobacillus, Bifidobacterium e Streptococcus, se usati come probiotici, hanno dimostrato efficacia nella prevenzione e nel trattamento delle parodontiti. La competizione per i siti di adesione, l’antagonismo contro la crescita, la formazione di biofilm e l’espressione della virulenza dei patogeni, nonché la regolazione della risposta immunitaria dell’ospite sono tra i meccanismi maggiormente riconosciuti per un loro razionale d’uso.

Secondo recenti osservazioni un quadro di eubiosi potrebbe anche essere ripristinato sopperendo alla carenza di alcune specie batteriche che in condizioni fisiologiche si comporterebbero da “predatori” nei confronti di altri microrganismi, limitandone la proliferazione ². Un deficit di queste specie “predatrici” in corso di patologia, favorendo la sovrabbondanza di altre, andrebbe ad alterare l’equilibrio e la “resilienza” (ovvero la capacità di un dato ecosistema di resistere a perturbazioni esterne), innescando e promuovendo processi patologici ² (Fig. 4).

Sebbene tali meccanismi siano stati indagati soprattutto a livello del microbiota intestinale ², è verosimile che, anche a livello di altri organi e microambienti, si possano verificare condizioni analoghe, consentendo l’impiego di queste specie batteriche nella prevenzione e nel trattamento di condizioni patologiche associate a disbiosi.

Microbiota e infezioni delle vie respiratorie

Le infezioni respiratorie rappresentano, come sappiamo, una delle cause principali di morbidità e di mortalità nei bambini, specie i più piccoli. Lo studio dell’asse intestino-polmone ha evidenziato l’impatto delle comunità microbiche nei siti distali, che eserciterebbero quindi una mediazione locale in corso di malattia ³. In uno studio di coorte è stato dimostrato che fin dalla prima settimana di vita in poi esiste una forte associazione tra la struttura microbica della nicchia biologica, i.e. il cavo orale e le sue nicchie, e le specie batteriche costituenti ²⁶. Queste specie creano una rete di interazioni microbiche che costituisce una struttura di difesa, se compatta e ben organizzata, oppure di suscettibilità alle infezioni, se debole o non articolata. Infatti, un prospetto microbico coeso e stabile sia a livello di individuo che di organo, si è visto essere associato a una minore suscettibilità alle infezioni del tratto respiratorio. Queste ultime, invece, erano più frequenti, con una significativa maggiore suscettibilità, nei bambini che nei primi sei mesi di vita avevano network microbici più frammentati e instabili ²⁶.

Secondo i risultati del sequenziamento dell’rRNA, nell’intestino dei bambini affetti da asma, le specie batteriche di Lachnospira, Veillonella, Faecalibacterium e Rothia, risultavano ridotte, con un’alterazione dei livelli fecali di SCFAs e dei metaboliti intestinali ed epatici. Una riduzione di questi batteri rappresenta quindi un fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione di asma prima dei 3 anni ²⁷.

Il virus respiratorio sinciziale (RSV) causa spesso gravi infezioni del tratto respiratorio inferiore nei neonati, con una patogenesi ancora oscura. Alcuni studi hanno dimostrato che la nicchia dei microbi intestinali infantili è significativamente correlata alla gravità dell’infezione da RSV. In particolare, i risultati del sequenziamento di frammenti del gene 16S rRNA, ottenuti da campioni di feci di neonati moderatamente e gravemente infettati da RSV, hanno mostrato una maggiore abbondanza di Clostridiales, Odoribacteraceae, Lactobacillaceae e Actinomyces rispetto ai neonati sani. Viceversa, la flora delle Moraxellaceae diminuisce nei bambini con grave infezione da RSV ²⁵.

Uno studio sulla bronchite infantile ²⁸ ha rivelato che i quattro gruppi batterici dominanti nel tratto intestinale di neonati sani sono Escherichia (30%), Bifidobacterium (21%), Enterobacter/Veillonella (22%) e Bacteroides (28%). Nei bambini affetti da bronchite si è notata una diminuzione degli Enterobacter/Veillonella (15%) e un incremento dei Bacteroides (44%) portando a ipotizzare che il profilo a dominanza di Bacteroides possa esporre i bambini a un rischio maggiore di sviluppare la bronchite asmatica. Tale osservazione, inoltre, poneva le basi teoriche per trattare o prevenire tale patologia attraverso la modifica del microbiota intestinale ³.

Una ricerca effettuata su pazienti pediatrici con infezioni respiratorie ricorrenti ha evidenziato una ridotta biodiversità del microbiota intestinale ²⁹. Tale reperto è stato riscontrato anche nei bambini affetti da tubercolosi polmonare, con un incremento dei batteri pro-infiammatori Prevotella e del patogeno opportunista Enterococcus, e una diminuzione dei probiotici Ruminococcaceae, Bifidobacteriaceae e Faecalibacterium prausnitzii ³⁰.

Una meta-analisi realizzata da Broderick et al. che includeva i dati di 2624 bambini, ottenuti da 20 studi, ha permesso di affermare che, in condizioni patologiche, le variazioni del microbiota delle vie aeree risultano aspecifiche per un dato stato di malattia: ciò significa che non è stato possibile verificare l’associazione tra una data patologia (es. asma, polmonite, bronchiectasie) e una specifica alterazione in termini di composizione microbica, ma sono state comunque osservate variazioni tra lo stato di salute e di patologia, analoghe per differenti patologie delle vie aeree inferiori.

In particolare, in condizioni patologiche sia a livello nasale che delle vie aeree inferiori vi è una riduzione della biodiversità batterica, con un incremento della stessa a livello della cavità orale; a livello dei campioni nasali, si è inoltre osservato un aumento dell’abbondanza relativa di alcune specie batteriche, ad esempio Streptococco, Haemophilus, Moraxella.

In sintesi, piuttosto che a un cambiamento globale nella composizione del microbiota, lo stato di malattia si associava a una riduzione dell’uniformità della comunità batterica, con una o più specie che aumentano la loro prevalenza rispetto ad altre ³¹.

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