Da carenza marziale a «malattia sideropenica». Un deficit nutrizionale poco attenzionato nella nostra società?

Roberto Miniero

Ordinario di Pediatria, già in servizio presso Università Magna Graecia di Catanzaro,
Azienda Ospedaliera Pugliese-Ciaccio di Catanzaro; Professore di Ematologia presso l’Università di Hargeisa, Somaliland

Coordinamento scientifico a cura di Piercarlo Salari, specialista in Pediatria e divulgatore medico-scientifico

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Lo scenario epidemiologico

Nei paesi occidentali la prevalenza della carenza marziale (CM) in età pediatrica registra due picchi, rispettivamente tra il primo ed il terzo anno di vita (8-14%) e durante l’adolescenza (3,5-13% nei maschi, 11-33% nelle femmine). In circa un terzo dei casi, se non trattata, la CM evolve verso l’anemia ferro carenziale (AFC), che rappresenta in assoluto la forma più frequente di anemia ¹.

Assunzione di ferro raccomandata

Secondo i LARN 2014 l’assunzione raccomandata di ferro dopo i 6 mesi di vita varia da 8 a 13 mg/die e sale a 18 mg/die per le ragazze di 15-18 anni ². Il metabolismo del ferro è un “sistema chiuso”: la quasi totalità del metallo presente nell’organismo viene sottoposta a un continuo riciclo per soddisfare le richieste dei vari compartimenti. Assorbimento e perdite mantengono un costante equilibrio ed interessano solo l’1% dell’intero pool marziale ^1-3.

Le manifestazioni cliniche

Nelle fasi iniziali la sintomatologia della carenza marziale – di cui la Tabella 1 riporta le cause principali – è aspecifica: la CM che precede l’AFC decorre per lo più in maniera asintomatica o può manifestarsi con scarsa tolleranza all’esercizio fisico e/o astenia. Quando compare l’anemia, il paziente presenta pallore anitterico. Poiché la riduzione dell’emoglobina è graduale, il bambino può raggiungere livelli di emoglobina (Hb) anche significativamente bassi (Hb < 7 g/dl) senza manifestazioni cliniche a riposo di particolare rilievo, ad eccezione di una modesta tachicardia e tachipnea. In età prescolare possono comparire inappetenza, scarsa voglia di giocare e talvolta irritabilità; il bambino più grande può manifestare astenia, svogliatezza, cefalea e ridotta performance scolastica e sportiva. È osservabile una maggiore suscettibilità alle infezioni e un rallentamento della crescita. Recenti studi evidenziano anche alterazioni del microbiota intestinale. La CM/AFC severa e perdurante può causare glossite, cheilosi angolare, disfagia fino ad una vera e propria sindrome di Plummer-Vinson, riduzione dell’acidità gastrica, distrofia ungueale, amenorrea.

La CM/AFC può avere ripercussioni sullo sviluppo cerebrale e neuropsichico. Il ferro è un elemento indispensabile per lo sviluppo pre e post-natale del sistema nervoso centrale (SNC), periodo in cui i neuroni completano il complesso network di connessioni. La letteratura recente mette in particolare rilievo l’associazione tra CM/AFC cronica e una possibile compromissione del SNC, con deficit intellettivi, attentivi e mnesici, nonché dell’apprendimento, della motricità fine e della fluidità verbale. È stato segnalato come la persistenza della AFC possa incidere negativamente anche sul disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD). Alcuni autori hanno evidenziato una associazione tra AFC e rischio più elevato di stroke, ipertensione endocranica idiopatica, paralisi dei nervi cranici, disturbi del sonno e crisi convulsive febbrili. È stato inoltre sottolineato come, qualora lo stato anemico si protragga a lungo nel tempo, la correzione terapeutica non determini necessariamente un miglioramento della componente neurologica ^1,4.

In considerazione della valenza sistemica della CM/AFC appare quindi suggestivo evocare il concetto di «malattia sideropenica» proposta decenni fa da Tomas Walter e ripreso recentemente da Miniello⁵.

La diagnostica

La diagnosi di CM/AFC è posta valutando i parametri di laboratorio riportati nella Tabella 2 ¹.

È opportuno sottolineare che l’AFC è il risultato finale di un progressivo depauperamento del ferro. Nelle fasi iniziali di questo processo diminuisce solo la ferritina sierica; successivamente comincia a ridursi la sideremia, ad aumentare la transferrina ed a ridursi l’IS; soltanto in una fase successiva iniziano a modificarsi i parametri eritrocitari (Fig. 1) ¹.

Il trattamento

Il primo passo per un trattamento efficace è eliminare, se possibile, la causa della CM/AFC. Qualora la causa sia da ascrivere ad una dieta povera di ferro ed i livelli di Hb siano ancora nei limiti di normalità o solo moderatamente ridotti, la correzione dell’alimentazione può essere sufficiente a ristabilire un normale assetto marziale.

La terapia farmacologica con ferro deve essere iniziata già nella CM pre-anemica, se intercettata, per contrastarne gli effetti sistemici e per evitare la progressione verso l’AFC. La via orale rappresenta la modalità di prima scelta in età pediatrica, fatta eccezione per gravi e rare patologie gastrointestinali dove può trovare indicazione la via endovenosa.

La scelta del preparato

I composti di ferro bivalente sono assorbiti meglio di quelli di ferro trivalente. Il solfato ferroso (SF) rappresenta ancora oggi il preparato di riferimento della letteratura internazionale, ma le formulazioni adatte al bambino sono scarsamente presenti sul mercato italiano. Ha per altro una scarsa tollerabilità gastroenterica che spesso impedisce un trattamento adeguato. Per ridurre gli effetti indesiderati del ferro orale sono stati sintetizzati complessi di ferro bivalente quali fumarato, gluconato, lattato, succinato, pidolato e ferroglicina disponibili anche in formulazioni pediatriche.

Il dosaggio è di 2-6 mg/kg/die di ferro elementare in 1-3 somministrazioni. L’assorbimento è massimo a digiuno, ma se il ferro viene somministrato durante il pasto gli effetti collaterali sono meno frequenti. Secondo alcuni AA la somministrazione alla sera a stomaco pieno, in dose unica, attesa la ridotta motilità intestinale durante la notte, faciliterebbe l’assorbimento del ferro. Recenti studi dimostrano come una singola dose di ferro saturi la capacità di assorbimento dell’intestino (via la DMT-1 duodenale) anche fino a 24 ore. Somministrando la terapia a giorni alterni si otterrebbe lo stesso effetto terapeutico della somministrazione giornaliera ma con minori effetti indesiderati ¹.

Ottenuta la normalizzazione dei parametri ematologici ed ematochimici (1-3 mesi) la terapia deve essere prolungata per almeno altri 2-3 mesi per ripristinare i depositi di ferro. I tempi dipendono dalla situazione di partenza e dalla compliance al trattamento. La mancata risposta alla terapia impone in prima istanza una attenta rivalutazione del trattamento (compliance, dose, composto somministrato, durata), della presenza di malassorbimento non prima diagnosticato (in primis la malattia celiaca), di obesità o patologie infiammatorie od infettive croniche (che determinano il sequestro del ferro somministrato nel sistema reticoloendoteliale) e di sanguinamenti occulti non precedentemente evidenziati. Potrebbe essere anche utile una valutazione dell’assorbimento del ferro attraverso un test da carico orale ¹.

Nel panorama dei prodotti di ferro bivalente un posto particolare spetta al ferro chelato bisglicinato (FBC) e soprattutto al più innovativo ferro, il bisglicinato chelato alginato [FERALGINA^®: FBC co-processato con sodio alginato (SA) in rapporto 1 ad 1]. La FERALGINA^® è più facilmente assorbita (sono sufficienti delle dosi pari a circa il 25-50% rispetto al SF) e molto ben tollerata. Inoltre, a differenza degli altri prodotti, risulta efficace anche nei pazienti celiaci in fase florida e dopo l’inizio della dieta senza glutine, nonché nelle malattie infiammatorie croniche dell’intestino ^6,7. Questi prodotti hanno richiamato l’interesse della comunità scientifica internazionale vista l’ampia messe di letteratura impattante pubblicata negli ultimi anni ed i pareri confortanti di Agenzie Internazionali quali l’EFSA (European Food Safety Authority) e l’americana FDA (Food and Drug Administration) e di Società scientifiche quali l’AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia Oncologia Pediatrica) relativi all’alto indice di efficacia/sicurezza del FBC nel bambino. Già nel 2006 l’EFSA aveva attestato l’efficacia e l’elevata sicurezza del FBC per via orale su un campione di 2471 bambini di età compresa tra 6 mesi e 15 anni trattati per periodi variabili tra 28 giorni ed 1 anno ⁸. Tale sicurezza veniva poi confermata dall’FDA con l’inserimento del prodotto nella categoria delle sostanze GRAS (Generally Recognized As Safe) anche per il bambino ⁹. L’AIEOP, durante una valutazione dei preparati di ferro per via orale ad uso pediatrico per il trattamento della CM/AFC affermava che “il FBC è un’alternativa terapeutica efficace e sicura al SF” ¹⁰, mentre la Scuola di neonatologia dell’Università di Torino ribadiva, su un campione di 300 neonati pretermine trattati, l’equivalenza terapeutica tra FBC al dosaggio di 0.74 mg/Kg/die verso SF al dosaggio di 3.03 mg/Kg/die in termini di risultati emopoietici ma con una maggior sicurezza d’uso per il FBC ¹¹. Ciò ad avvalorare il diverso meccanismo di assorbimento per via orale tra il FBC (TECNOFER^® BAMBINI in gocce) e gli altri sali ferrosi che comporta, come già osservato anche dall’EFSA, una biodisponibilità di ferro elementare 4 volte superiore ⁸.

I preparati a base di FERALGINA^® sono il TECNOFER^® PLUS (capsule da 30 mg di ferro elementare) ed il TECNOFER^®/bustine effervescenti (14 mg di ferro elementare) per i bambini sopra i 4 anni. Questi preparati rappresentano una soluzione totalmente innovativa e ad elevato rapporto efficacia/sicurezza. Il nuovo composto permette al FBC di essere liberato costantemente e più lentamente nello stomaco grazie all’azione del pH gastrico sulla molecola, evitando così quella saturazione recettoriale dei siti DMT-1 duodenali responsabile della riduzione dell’assorbimento del ferro dopo somministrazioni per via orale. La FERALGINA^® ha quindi dimostrato, oltre ad un ulteriore incremento dell’assorbimento del ferro rispetto al solo FBC, anche una maggiore sicurezza d’uso grazie all’azione gastroprotettiva del SA ^12,13.

La prevenzione

Le possibilità nutrizionali delle società a tenore di vita occidentale hanno indotto a sottostimare la possibilità di deficit nutrizionali cosiddetti “marginali”, spesso subclinici, quali la carenza marziale ⁵. Uno studio coordinato da Zuccotti (studio Nutrintake) ha evidenziato una bassa assunzione di ferro alimentare nella maggior parte dei bambini italiani con meno di tre anni ¹³. Lo studio europeo HELENA coordinato da Ferrari ha dimostrato la presenza di ridotti depositi di ferro nel 21% delle ragazze e nel 17% dei ragazzi italiani ¹⁴.

Secondo l’American Academy of Pediatrics, in considerazione degli stretti rapporti tra carenza marziale e sviluppo neurocognitivo, suscettibilità alle infezioni e rallentamento della crescita, la prevenzione della CM nella prima infanzia rappresenta un importante tema di salute pubblica meritevole di uno screening universale tra i 12 e 18 mesi ¹⁵. Un monitoraggio è anche consigliato nelle adolescenti dopo il menarca e nei maschi durante lo spurt puberale, tenuto conto della alta prevalenza della carenza marziale in questa fascia di età ^5,16. Analogamente vanno monitorati gli adolescenti che praticano attività sportiva ¹⁷. Qualunque supplementazione marziale deve comunque essere sempre valutata e monitorata con attenzione onde evitare che un eccesso di ferro non necessario possa causare alterazioni degli enterociti e del microbiota intestinale, o un sovraccarico tissutale ^5,16,18.

Conclusioni

La CM e l’AFC sono condizioni relativamente frequenti nel bambino e nell’adolescente. Una diagnosi precoce risulta importante per assicurare una normale crescita ed evitare i possibili danni sullo sviluppo cognitivo-comportamentale. La diagnostica è relativamente facile mentre il trattamento può presentare qualche difficoltà per la lunga durata e la possibile insorgenza di effetti indesiderati. La scelta di un prodotto ben assorbito e ben tollerato risulta fondamentale per garantire, attraverso una buona compliance, un trattamento adeguato. L’efficacia e la sicurezza d’uso dimostrata dal FBC (TECNOFER^® BAMBINI/gocce) e dalla FERALGINA^® (TECNOFER^®bustine effervescenti) nel trattamento della CM/AFC del bambino, anche in “popolazioni difficili” come quella celiaca, ci consente di poter affermare che questi preparati rappresentano “una valida alternativa terapeutica” all’uso consolidato del SF e di altri sali ferrosi e costituiscono, ad oggi, un trattamento innovativo efficace e sicuro anche nel bambino pretermine. In ragione della durata del trattamento il Pediatra dovrà impegnarsi, oltre che in una ricerca meticolosa delle cause della CM e del miglior preparato per il paziente, anche in una comunicazione efficace per promuovere una adeguata aderenza terapeutica.

Risorse bibliografiche di approfondimento

1. Lerner NB, Sills R. Iron deficiency anemia. In: Kliegman RM, Stanton BF, Schor NF, et al., editors. Nelson Text of Pediatrics. 20th edition. USA: Elsevier-Sauders; 2016. pp. 2322-2326.
2. Ferro. In: LARN. Livelli di assunzione di riferimento di nutrienti ed energia. Milano: SICS; 2014. pp.472-481.
3. Gambale L, De Falco L, Russo R, et al. Il metabolismo del ferro: i nuovi tasselli di un grande puzzle. Prospettive in Pediatria 2017;47:85-96.
4. Larson LM, Phiri KS, Pasricha SR. Iron and cognitive development: what is the evidence? Ann Nutr Metab 2017;71(Suppl. 3):25-38.
5. Miniello VL, Verga MC, Diaferio L, et al. Chi supplementare con ferro? Pediatria preventiva e Sociale 2017;3(Suppl.):9-23.
6. Giancotti L, Talarico V, Mazza GA, et al. FERALGINE™ a new approach for Iron Deficiency Anemia in Celiac Patients.Nutrients 2019;11:887-893.
7. Vernero M, Boano V, Ribaldone DG, et al. Oral iron supplementation with Feralgine^® in inflammatory bowel disease: a retrospective observational study. Minerva Gastroenterol Dietol 2019;65:200-203.
8. Opinion of the Scientific Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids and materials in Contact with Food on a request from the Commission related to Ferrous bisglycinate as a source of iron for use in the manufacturing of foods and in food supplements. The EFSA Journal 2006;299:1-17.
9. www.fda.gov
10. Russo G, Guardabasso V, Romano F, et al. Monitoring oral iron therapy in children with iron deficiency anemia: an observational, prospective, multicenter study of AIEOP patients (Associazione Italiana Emato-Oncologia Pediatrica). Annals of Hematology 2020;99:413-420.
11. Bagna R, Spada E, Mazzone R, et al. Efficacy of Supplementation with Iron Sulfate Compared to Iron Bisglycinate Chelate in Preterm Infants. Curr Pediatr Rev 2018;14:123-129.
12. Baldacci M, Gervasi GB, Bertini M. Iron deficiency anemia (ida) and iron deficiency (id): are alginates a good choise to improve oral iron bioavailability and safety? J Transl Sci 2018;4:1-3.
13. Zuccotti GV, Cassatella C, Morelli A, et al. Nutrient intake in Italian infants and toddlers from North and South Italy: the Nutrintake 636 Study. Nutrients 2014;6:3169-3186.
14. Ferrari M, Mistura L, Patterson E, et al. Evaluation of iron status in European adolescents through biochemical iron indicators: the HELENA Study. Eur J Clin Nutr 2011;65:340-349.
15. Baker RD, Greer FR. Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron –deficiency anemia in infants and young children (0-3 years of age). Pediatrics 2010;126:1040-1050.
16. CONSENSUS SIPPS – FIMP – SIMA VIS – VITAMINE INTEGRATORI SUPPLEMENTI. Pediatria preventiva e Sociale 2017;3(Suppl.):285-293.
17. Talarico V, Mazza GA, Galati MC, et al. La carenza marziale nei ragazzi che praticano attività sportiva. Il Pediatra 2022;2:40-50.
18. Bloor SR, Schutte R, Hobson AR. Oral Iron Supplementation – Gastrointestinal Side Effects and the Impact on the Gut Microbiota. Microbiol Res 2021;12:491-502.

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