Attuali sviluppi in tema di vaccinazione anti-virus respiratorio sinciziale

Da Rivista Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica, organo ufficiale SIAIP

Abstract

Il virus respiratorio sinciziale (VRS) è il maggiore responsabile delle infezioni respiratorie nei bambini di età inferiore ai 5 anni e causa prevalente delle infezioni acute delle basse vie respiratorie, dei ricoveri ospedalieri e dei decessi nei lattanti con meno di 6 mesi, soprattutto nei Paesi a basso-medio reddito. Tale patogeno rappresenta inoltre una tra le maggiori cause di morbilità e mortalità nei soggetti con più di 60-65 anni affetti da patologie cardiache e polmonari. Sinora, la profilassi dell’infezione da VRS si è basata unicamente sull’utilizzo dell’anticorpo monoclonale palivizumab che tuttavia è autorizzato in una fascia ristretta della popolazione pediatrica escludendo la maggior parte dei bambini a rischio. Tra i migliori strumenti di prevenzione vi è altresì la vaccinazione. Oggi sono in studio numerose tipologie di vaccino anti-VRS di cui si parlerà nel presente articolo. I risultati disponibili sono incoraggianti e promettono, in un futuro non molto lontano, l’utilizzo di tali vaccini non solo in età pediatrica ma anche negli adulti a rischio con più di 60 anni e nelle donne gravide (immunizzazione passiva). Resta indiscussa la necessità di aumentare, nella popolazione generale e nel personale sanitario, la consapevolezza circa il VRS e il carico di malattia di cui è responsabile oltre che il bisogno di rendere le strategie preventive equamente accessibili in ogni parte del mondo.

Il virus respiratorio sinciziale (VRS) è il maggior responsabile di un ampio spettro di infezioni respiratorie, da lievi, a carico delle alte vie aeree, a gravi, come la bronchiolite e la polmonite, nei bambini al di sotto dei 5 anni. Inoltre, tale patogeno è tra le maggiori cause di morbilità e mortalità negli individui con più di 60-65 anni, in particolare quelli affetti da malattie cardiache e polmonari ^1-3.

Nei bambini l’infezione è contratta nel 70% dei casi nel primo anno di vita e nel 90% dei casi nel secondo anno, esordendo nel 40% dei casi con un interessamento delle basse vie respiratorie ⁴. Durante la pandemia COVID-19 tale età d’incidenza sembra essere aumentata ^6,8.

Nel 2019, una revisione sistematica della letteratura ha stimato, a livello mondiale, 33 milioni di casi di infezioni acute delle basse vie respiratorie associate al VRS nei bambini con meno di 5 anni, un quinto dei quali in quelli al di sotto dei 6 mesi di vita, con 3.6 milioni di ricoveri ospedalieri di cui 1.4 milioni in lattanti di età compresa tra 0 e 6 mesi (picco di incidenza 28 giorni-3 mesi). Un dato interessante che emerge dalla revisione è che, nonostante più del 95% delle infezioni delle basse vie respiratorie abbia interessato i Paesi a basso-medio reddito, il tasso dei ricoveri ospedalieri per bronchioliti/polmoniti è risultato più elevato, in particolare sotto i 6 mesi di età, nei Paesi ad alto reddito probabilmente per una migliore accessibilità alle cure. Per quanto riguarda la mortalità, gli autori hanno stimato che il 2% di tutti i decessi nel mondo nei bambini con meno di 5 anni è attribuibile al VRS (il 3,6% se si considerano i lattanti tra i 28 giorni e i 6 mesi) e, contrariamente al tasso dei ricoveri, il 97% dei decessi si verifica nei Paesi a reddito medio-basso, in maggior misura nei lattanti sotto i 3 mesi (limitata accessibilità alle cure/costo delle cure/numero di posti letto limitati in corso di epidemia da VRS) ⁵. I dati riportati sottolineano l’importanza della prevenzione dell’infezione e quindi delle strategie di immunizzazione nei bambini con meno di 5 anni, al fine di ridurre sia la morbilità e la mortalità legata al virus sia il carico economico sanitario dovuto alla cronicizzazione della malattia respiratoria. Infatti, molti studi hanno dimostrato un rischio aumentato di sviluppare episodi di wheezing ricorrente e asma nei bambini che contraggono, nei primi anni di vita, una infezione sia grave che lieve da VRS ^9-11. A oggi, non è ancora noto se l’evoluzione in malattia respiratoria ostruttiva cronica sia causata da un danno diretto del virus sulle vie aeree o se vi siano preesistenti fattori predisponenti che rendono il VRS un trigger in un individuo suscettibile ¹².

Fino a pochi mesi fa l’unica strategia preventiva disponibile si basava sull’uso, ormai ventennale, dell’anticorpo monoclonale palivizumab diretto contro un epitopo del sito antigenico A della proteina di fusione (proteina F) del VRS di sottotipo A e B. Si tratta di un anticorpo umanizzato ricombinante che, attraverso la neutralizzazione e la inibizione della fusione del VRS con la cellula ospite, è risultato efficace sia nel prevenire le affezioni gravi delle basse vie respiratorie da VRS in neonati e lattanti a rischio, che nel ridurre gli episodi ricorrenti di wheezing e, nel lungo termine, lo sviluppo di asma, nei bambini nati pretermine ^13,14. Purtroppo il palivizumab è indicato solo in una ristretta popolazione pediatrica, in particolare nei bambini nati con età gestazionale pari o inferiore a 35 settimane con meno di 6 mesi di vita all’inizio della epidemia stagionale da VRS e nei bambini al di sotto dei 2 anni trattati negli ultimi 6 mesi per broncodisplasia polmonare o con malattia cardiaca congenita emodinamicamente significativa. Considerando che la maggior parte delle ospedalizzazioni per infezione da VRS occorre in bambini nati a termine sani ¹⁵, il programma di prevenzione sinora adottato ha lasciato la maggior parte della popolazione pediatrica a rischio (quella sotto i 5 anni e in particolare sotto i 6 mesi di vita), nella condizione di poter sviluppare una forma di malattia severa. Inoltre il palivizumab, avendo una breve emivita (pari a 19-27 giorni), richiede ripetute somministrazioni (una iniezione intramuscolare al mese per tutto il corso della stagione critica che dura circa 5 mesi) con una conseguente eventuale ridotta efficacia del trattamento in caso di bassa aderenza allo stesso. Infine, nell’ottica di un uso esteso a una popolazione più ampia, i costi sarebbero molto elevati ¹⁶. Per superare questi limiti sono state identificate altre strategie per la prevenzione dell’infezione da VRS basate sia sulla immunizzazione passiva del paziente pediatrico (vaccinazione materna in gravidanza, anticorpi monoclonali long-acting) che su quella attiva (vaccinazione anti-VRS in età pediatrica) (Tab. I).

Restando in tema di anticorpi monoclonali (mAbs), a oggi sono in studio molecole proteiche che grazie alla presenza di mutazioni nella porzione Fc dell’anticorpo presentano una emivita più lunga rispetto a quella del palivizumab (es. nirsemivab, clesrovimab) essendo pertanto in grado di proteggere con un’unica somministrazione e per l’intera stagione epidemica, gli individui sottoposti a trattamento (nirsevimab emivita 63-73 giorni, clesrovimab emivita 73-88 giorni) ^17-19. Tali caratteristiche oltre che un vantaggio in termini economici (unica dose vs dosi mensili) permetterebbero l’utilizzo degli anticorpi monoclonali long-acting in tutta la popolazione pediatrica (strategia di prevenzione universale) e non solo nei bambini a rischio per prematurità e/o comorbidità. Tali prodotti di nuova generazione, anch’essi efficaci verso i ceppi A e B del virus, hanno un’elevata attività neutralizzante diretta contro la proteina F oltre che una più alta affinità verso il VRS rispetto al palivizumab (fino a oltre 50 volte superiore) ^19,20. È notizia recente (settembre 2022), l’approvazione da parte dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) del nirsemivab dimostratosi capace di ridurre dell’80% le infezioni respiratorie da VRS che richiedono assistenza medica e del 77% quelle che necessitano di ospedalizzazione. Il Board del Calendario per la Vita e la Società Italiana di Neonatologia hanno già espresso la propria posizione sul possibile utilizzo dell’anticorpo monoclonale a lunga emivita per la prevenzione universale delle malattie da VRS nel neonato ²¹.

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