Angioedema senza orticaria in età pediatrica: come orientarsi

Da Rivista Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica, organo ufficiale SIAIP

Abstract

L’angioedema (AE) è un edema del tessuto sottocutaneo e della sottomucosa presente in vari quadri clinici che spesso si associa a orticaria; le forme senza orticaria (AEsO) sono poco frequenti. La capacità di distinguere tra AEsO mediati dalla via istaminergica o bradichininergica o dai leucotrieni è spesso cruciale per un corretto approccio diagnostico-terapeutico e di follow-up. Gli AEsO possono essere ereditari o acquisiti. La presenza di episodi ricorrenti e familiarità, l’associazione con dolore addominale, l’insorgenza dopo traumi o procedure invasive, la refrattarietà alla terapia antiallergica e la mancanza di prurito sono tutti fattori tipicamente correlati con le ben diagnosticabili forme di angioedema ereditario (HAE). Le forme acquisite possono essere da causa definita, in base all’anamnesi e agli esami diagnostici, ma anche da causa indefinita (forme idiopatiche), a loro volta distinte in base alla risposta agli antistaminici in forme istaminergiche e non istaminergiche. Di solito nel bambino si hanno forme che rispondono agli antistaminici. Se l’AEsO non risponde ai trattamenti comunemente utilizzati bisogna pensare, anche nel paziente pediatrico, a diagnosi alternative e a patologie rare che possono presentarsi con AE. In generale un corretto inquadramento diagnostico permette nella maggior parte dei casi una gestione ottimale del paziente con la prescrizione di un’appropriata terapia e la programmazione di un adeguato follow-up.

Parole chiave: angioedema, angioedema idiopatico, angioedema ereditario, istamina, bradichinina

Introduzione

L’angioedema (AE) è un edema del tessuto sottocutaneo e della sottomucosa che identifica quadri clinici di eziologia variabile, caratterizzati da un aumento della permeabilità endoteliale in un particolare distretto corporeo. L’AE è un motivo frequente di accesso in pronto soccorso ¹, la variabilità dei quadri clinici dell’AE rendono spesso complessa la diagnosi ed un adeguato approccio terapeutico. Nella classificazione dell’AE è fondamentale una primaria distinzione tra le forme “con o senza orticaria”. L’AE con orticaria può essere acuto o cronico, inducibile o spontaneo ^2-4. Nell’AE senza orticaria (AEsO) ⁵ si identificano forme ereditarie e acquisite (Fig. 1). In circa la metà dei casi di AEsO acquisito in età pediatrica, oggetto di questa trattazione, è possibile individuare la causa scatenante.

Epidemiologia e patogenesi

L’esatta incidenza dell’AE pediatrico non è ben nota, in quanto è molto variabile in base all’associazione o meno dell’orticaria e alla causa specifica che lo ha determinato. In una casistica di 5918 pazienti pediatrici solo 95 (1,6%) presentavano AEsO ⁷. Percentuali analoghe sono evidenziate in uno studio su 17823 pazienti adulti, solo 303 (1,7%) hanno avuto una diagnosi di AEsO ⁸. L’AE è caratterizzato da un edema reversibile e localizzato, senza vaiolatura, che coinvolge i tessuti sottocutanei, sottomucosi o dermici profondi. È causato da una vasodilatazione, con aumento della permeabilità vascolare e risultante stravaso di fluido intravascolare ⁹. Il meccanismo patogenetico responsabile dell’AE può essere distinto in tre vie: mediato dall’istamina, mediato dai leucotrieni o mediato dalla bradichinina (Tab. I). Ogni percorso patogenetico presenta esclusività di eziologia, pattern immunopatologici e risposta al trattamento. L’AE mediato da istamina è innescato dalla degranulazione di mastociti e basofili che determinano il rilascio di sostanze vasoattive (ad es. istamina, prostaglandina D2, leucotriene C4, D4, fattore attivante le piastrine) e attivazione del sistema delle chinine. Questo può verificarsi attraverso una reazione IgE-mediata, in seguito all’esposizione a un allergene o scatenata dalla degranulazione diretta dei mastociti (azione farmacodinamica causata per esempio da mezzi di contrasto, farmaci oppiacei). L’AEsO istaminergico può verificarsi anche nel contesto di un processo non IgE-mediato, come essere una manifestazione concomitante di orticaria cronica spontanea. Un secondo meccanismo interessa l’attivazione dei cistenil leucotrieni che può essere indotta dai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), attraverso l’inibizione della COX-1 ^10,11, che determina uno shunt del metabolismo dell’acido arachidonico e un aumento della produzione di cisteinil leucotrieni pro-infiammatori. In un ampio studio osservazionale retrospettivo di 1007 pazienti pediatrici atopici, il 4,1% riportava AE facciale secondario a FANS, con un’incidenza che aumentava con l’età e raggiungeva il picco del 21% tra i 16 e i 21 anni (rispetto al 2% in pazienti < 5 anni) ¹². Infine, l’AE rappresenta proprio la manifestazione clinica più frequente nei bambini con ipersensibilità ai FANS ¹³. Il terzo meccanismo patogenetico coinvolge la bradichinina, un nonapeptide vasoattivo del sistema di contatto che si lega al recettore della chinina B2 espresso sulle cellule endoteliali vascolari e provoca la fosforilazione con distruzione della VE-caderina; questo determina movimento dell’acqua verso lo spazio extracellulare con un aumento della permeabilità vascolare clinicamente associato con l’AE ¹⁴. Il principale regolatore del sistema di contatto è l’inibitore C1, capace di inibire i fattori della coagulazione XI e XII, la callicreina plasmatica e il plasminogeno coinvolti nel metabolismo della bradichinina. Quest’ultimo percorso comprende l’angioedema ereditario (HAE), l’angioedema acquisito causato dal deficit dell’inibitore dell’esterasi C1 (C1-INH) e quello indotto dall’inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) ^15,16. Negli ultimi anni sono state identificate nuove mutazioni genetiche (Fig. 1) che causano HAE con normale C1-INH, gettando nuova luce sulla patogenesi di queste rare forme di HAE ¹⁷. Un ruolo patogenetico importante nell’AE è svolto anche da fattori ormonali (es. uso di contraccettivi, principalmente estrogeni, mestruazioni, gravidanza, ovulazione), nonché trigger comuni come traumi o stress ¹⁸. In età pediatrica un fattore scatenante l’AE è rappresentato frequentemente dalle infezioni, in particolare quelle virali ⁴. Virus come Herpes simplex, Coxsackie A e B, Epatite B, Epstein-Barr possono produrre immunocomplessi che attivano il complemento a rilasciare le anafilatossine C3a, C4a e C5a; queste a loro volta determinano la degranulazione delle mastcellule, con conseguente rilascio di istamina e altri fattori vasoattivi. Nei bambini anche le infezioni batteriche sono associate ad AE come nelle infezioni delle alte vie aeree e del tratto urinario.

Diagnosi differenziale

È possibile differenziare l’AEsO istaminergico da quello bradichininergico e da quello mediato dai leucotrieni con un’analisi attenta delle caratteristiche cliniche e anamnestiche (Tab. I). L’AE istaminergico è più probabilmente allergico se associato all’orticaria o al prurito; tuttavia, può presentarsi senza queste caratteristiche anche quando causato da un trigger allergenico. Infatti, nei report che esaminano pazienti con AEsO, viene identificato l’allergene in causa solo nel 10-15% dei casi sia nella popolazione adulta che pediatrica ^7,17. Anche gli aeroallergeni sono segnalati come trigger per l’ AE isolato nei pazienti pediatrici ⁷. Infine, va sottolineato che l’allergia al galattosio-a-1,3 galattosio (a-gal), che causa segni e sintomi ritardati dopo l’ingestione di carni di mammifero, è stata descritta in un’ampia coorte pediatrica e circa 1/3 dei pazienti presentava AE ¹⁹. Gli attacchi di AE coinvolgono tipicamente distretti corporei diversi, con interessamento di estremità, addome, viso, orofaringe o laringe nella forma bradichininergica. Gli attacchi alle estremità e addominali rappresentano quasi il 50% di tutti gli attacchi dell’ HAE e almeno il 50% dei pazienti presenta nel corso della vita un attacco delle vie aeree superiori con rischio di asfissia ^15,20. Nella diagnosi differenziale dell’AEsO è necessario menzionare altre condizioni, seppur rare. L’AE con eosinofilia è una rara forma di AE idiopatico che può essere classificata in episodica e non episodica. Il primo fenotipo è stato descritto da Gleich in pazienti con AE ricorrente, orticaria, febbre, aumento di peso, eosinofilia e livelli elevati di IgM ²¹. Il secondo fenotipo è caratterizzato da quadri sporadici più lievi e autolimitanti di edema periferico, eosinofilia, artralgie, osservato prevalentemente in giovani donne giapponesi ²². L’AEsO è inoltre un segno presente nella sindrome di Melkersson-Rosenthal (MRS), una rara condizione neuro-mucocutanea di origine sconosciuta, caratterizzata da paralisi periferica ricorrente del facciale, edema orofacciale non doloroso recidivante e lingua fissurata ²³. Nella diagnosi differenziale va ricordata anche l’“Idiopathic Systemic Capillary-Leak Syndrome” (ISCLS) o sindrome di Clarkson ²⁴, rara condizione acuta potenzialmente letale, con attacchi ricorrenti di iperpermeabilità capillare e collasso vascolare, accompagnati da ipoalbuminemia, emoconcentrazione ed edema sottocutaneo di viso, mani e fianchi ¹⁷. Altre condizioni accompagnate da angioedema includono la sindrome ipereosinofilica, l’orticaria vasculitica, le malattie autoimmuni, la reazione simile alla malattia da siero (SSLR) e la DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms); queste patologie non si presentano comunemente con angioedema isolato e sono rare in età pediatrica ^7,16,25. È stato descritto anche un “angioedema mimic”, definito come una tumefazione della durata di qualche giorno o settimana, talvolta associato a eritema sovrastante. Tra le cause descritte ricordiamo: sindrome di Cushing, dermatite da contatto, reazione a filler facciale, blefarocalasia, congiuntivite, morbo di Graves, sindrome della vena cava superiore, acne, emicrania complessa, neurosi, pseudotumore dell’orbita ⁸. Non tutte le tumefazioni o rigonfiamenti sono AE. Un esempio di pseudo-angioedema è la cellulite periorbitaria caratterizzata da tumefazione dolente unilaterale con eritema associata a cefalea e febbre o la torsione testicolare con tumefazione acuta dolente del testicolo che può essere edematoso ²⁶. Infine, bisogna ricordare che l’AE fittizio (come manifestazione di un disordine somatoforme) può verificarsi nella popolazione pediatrica, seppure nel lavoro di Feldman et al. ²⁷ sono stati descritti solo 4 casi in adulti identificabili con la sindrome di Munchausen, condizione rara nel bambino mai descritta nella forma by proxy.

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