Allergia alle arachidi: lo stato dell’arte e i progressi della desensibilizzazione

Da Rivista Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica, organo ufficiale SIAIP

Ilenia Panasiti¹, Lucia Caminiti², Francesco Carella³, Giorgio Ciprandi⁴, Giovanna De Castro⁵, Maria De Filippo⁶, Massimo Landi⁷, Roberta Olcese⁸, Mario Vernich⁹, Martina Votto⁶, Salvatore Barberi⁸

¹ Pediatra in libera professione, Allergologia pediatrica, Messina; ² UOC Pediatria, Allergologia pediatrica, Università degli Studi di Messina; ³ UOC Pediatria, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico “Giovanni XXIII”, Bari; ⁴ Clinica Allergologica, Casa di cura Villa Montallegro, Genova; ⁵ Dipartimento di Pediatria, Sapienza, Università di Roma; ⁶ Clinica Pediatrica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia / Dipartimento di Scienze Clinico-Chirurgiche, Diagnostiche e Pediatriche, Università di Pavia; ⁷ National Healtcare System, Torino / IRIB-CNR, Palermo; ⁸ Centro Allergologia, Dipartimento di Pediatria, Istituto Giannina Gaslini, Genova; ⁹ UOC Pediatria, ASST-Rhodense, RHO, Milano

Riassunto

L’allergia alle arachidi (AA) interessa l’1-3% dei bambini con un drammatico aumento negli ultimi decenni. Oggi la maggior parte delle linee guida internazionali raccomanda l’introduzione precoce delle arachidi nella prima infanzia, seppur con parecchie incertezze sulla quantità e frequenza di assunzione. L’AIT rappresenta l’unica strategia terapeutica in grado di modificare la storia naturale dell’AA. L’OIT ha mostrato i risultati più promettenti in termini di efficacia ma è associata ad alte percentuali di reazioni avverse, per lo più gastrointestinali. Nel 2020 la FDA e l’EMA hanno approvato l’immissione in commercio di Palforzia, farmaco biologico orale per pazienti di età 4-17 anni. Diversi studi sono in corso per migliorare la tollerabilità dell’OIT e standardizzare i protocolli. La SLIT, con minori eventi avversi locali, permette di offrire dosi molto inferiori rispetto all’OIT. La SCIT è gravata dai maggiori effetti avversi. L’EPIT, di cui è stato approvato il Viaskin patch, possiede il profilo di sicurezza maggiore, tuttavia i dati riguardanti l’efficacia non hanno soddisfatto i criteri stabiliti. Le nuove prospettive di studio stanno valutando l’utilizzo di farmaci biologici e probiotici in associazione a OIT o in monoterapia, dei primi l’Omalizumab e dei secondi il Lactobacillus rhamnosus stanno raccogliendo i maggiori successi. La terapia per l’AA è in continua evoluzione e nuove prospettive sono in via di sviluppo.

Parole chiave: allergia alle arachidi, immunoterapia allergene specifica, tolleranza

Introduzione

L’allergia alle arachidi (AA) è una delle allergie alimentari di tipo IgE-mediato più comune nell’infanzia ¹. Interessa l’1-3% dei bambini, con un drammatico aumento negli ultimi decenni in varie parti del mondo occidentale in relazione alle diversità etniche/culturali legate al consumo dell’alimento ¹. Tra tutte, quella all’arachide si manifesta nella maggior parte dei casi con reazioni gravi e notevole impatto negativo sulla qualità di vita (QoL) del paziente e della sua famiglia ². Diversamente da altre allergie alimentari (latte o uovo) si risolve spontaneamente con l’età soltanto del 20% dei casi ^1,3. La gestione standard dell’allergia alimentare prevede la dieta di esclusione e il ricorso ai farmaci di emergenza in caso di reazione avversa. Ciascun paziente presenta in media una reazione avversa ogni 1-4 anni, dovuta a fenomeni di contaminazione dell’allergene ⁴. Nello specifico, l’AA negli USA costituisce la causa più comune di anafilassi come motivo di accesso in Pronto Soccorso Pediatrico, nel 50-60% dei casi si tratta di episodi fatali ⁵.
Oggi l’immunoterapia allergene specifica (AIT) rappresenta l’unica strategia attiva in grado di modificare la storia naturale dell’allergia. In accordo con le ultime linee guida EAACI 2018, l’AIT per via orale è raccomandata nei bambini affetti da AA a partire dai 4-5 anni di età, in cui la dieta di esclusione sia risultata inefficace o causi gravi limitazioni della sua QoL ⁶. Esistono diverse forme di AIT in base alla via di somministrazione: orale, epicutanea, sublinguale, sottocutanea.
L’obiettivo principale della nostra revisione è quello di discutere delle nuove evidenze scientifiche per un’adeguata gestione clinica e farmacologica dell’AA e delle ultime novità nel campo della desensibilizzazione per questo alimento.

L’evoluzione delle linee guida sulla prevenzione dell’AA

Sappiamo che fattori genetici e ambientali concorrono nel favorire lo sviluppo dell’AA. Si stima che la familiarità incida intorno all’81,6%, con differenze razziali e di genere (maschi > femmine) ¹. Tra i fattori ambientali, la carenza di vitamina D, una maggiore “igiene” (ovvero una ridotta esposizione microbica) e una compromissione della barriera cutanea in bambini affetti da dermatite atopica (DA) sono associate a una maggiore incidenza di AA ¹. In donne in gravidanza, in allattamento o nella prima infanzia sono stati tentati molti interventi preventivi a base di integratori vitaminici, olio di pesce, prebiotici, terapie emollienti precoci, con incerte evidenze ⁷. Fino al 2008, le linee guida delle principali società internazionali raccomandavano di ritardare l’introduzione di alimenti allergenici, tra cui le arachidi, fino ai 3 anni di età, basandosi sulla teoria secondo cui la mancata esposizione durante la prima infanzia, considerata una finestra evolutiva di elevata suscettibilità, ne avrebbe impedito la sensibilizzazione ⁷. Al contrario, in seguito, si vide che una prima esposizione cutanea a un allergene favorisce di contro una sensibilizzazione IgE-mediata ⁸. La ritardata ingestione di arachidi rappresentava tuttavia un rischio documentato nei fratelli di bambini allergici alle arachidi. Inizialmente attribuita a una maggiore suscettibilità genetica intrinseca, veniva poi dimostrato che la causa fosse l’evitamento delle arachidi nella dieta delle famiglie di bambini con AA ^7,9. Lo studio di riferimento LEAP del 2015 fu il primo a dimostrare che l’introduzione delle arachidi in bambini ad alto rischio (lattanti con DA grave e/o allergia all’uovo) di età compresa tra 4-6 mesi riduceva la prevalenza dell’AA a 5 anni di età di oltre l’80% rispetto all’introduzione dopo i 12 mesi di età ¹⁰. Altri studi rilevavano successivamente ulteriori fattori di rischio indipendenti nel contesto dell’evitamento dalla dieta, quali la suscettibilità genetica correlata al gene MALT1 e alleli HLA o la colonizzazione da parte di Staphylococcus aureus ⁷. Oggi, dunque, la maggior parte delle linee guida internazionali raccomanda l’introduzione precoce delle arachidi nella prima infanzia (Tab. I). Restano ancora parecchie incertezze sulla quantità e sulla frequenza di assunzione delle arachidi, così come sul beneficio dell’ingestione precoce per i bambini a minor rischio.

Le novità della desensibilizzazione

Principi generali

L’AIT rappresenta potenzialmente una terapia curativa per l’AA a partire dai 4-5 anni di età ¹⁶. Consiste nell’esposizione ripetuta a intervalli regolari a un allergene, in questo caso alle arachidi, in quantità progressivamente crescenti, con lo scopo di indurre la desensibilizzazione e/o aumentare la soglia di reattività verso lo stesso ^2,6,11. Se l’acquisizione della desensibilizzazione è ormai provata in corso di trattamento, meno comune è l’ottenimento dell’efficacia a lungo termine dell’AIT, ovvero la tolleranza o post desensitization effectiveness, che consiste nella possibilità di assumere l’alimento senza presentare reazioni avverse, dopo un periodo più o meno lungo in cui il soggetto non sia stato esposto all’allergene ^11,12. Dal punto di vista immunologico, l’AIT determina una riduzione dell’attività pro-allergenica delle cellule della linea Th2 verso un aumento della popolazione Th1, con produzione di IL-10, incremento delle IgG4, inibizione della risposta IgE-mediata ².

Principali controindicazioni assolute all’avvio dell’AIT includono: scarsa aderenza, asma incontrollato, malattie sistemiche autoimmuni in fase attiva, neoplasia maligna attiva, esofagite eosinofila (EoE). Tra le controindicazioni relative: DA grave, orticaria cronica, malattie cardiovascolari, terapia con beta-bloccanti o ACE-inibitore ⁶.

Prima di avviare il protocollo terapeutico è opportuno confermare la diagnosi. Una chiara anamnesi di reazione IgE-mediata dopo ingestione delle arachidi in presenza di SPT e/o dosaggio delle IgE specifiche (sIgE) è suggestiva di allergia. Nei casi meno chiari è necessario eseguire un test di provocazione orale (TPO), anche al fine di definire la dose soglia di reazione, ovvero la dose iniziale di allergene da offrire durante l’AIT ^11,12. In totale, 16 sono le proteine ​​di arachidi conosciute a oggi, distinte per pattern di sensibilizzazione. I quattro componenti principali associati a reazioni gravi sono Ara h 1 e Ara h 3, entrambi membri della superfamiglia Cupina, e Ara h 2 e Ara h 6, membri della superfamiglia Prolamina ^2,13. Di questi, Ara h 2 è il marker principale implicato nelle reazioni anafilattiche più gravi ¹³. Di contro la reattività ad Ara h 8 e 9 è associata a blanda sintomatologia, espressione di cross-reattività ad allergeni pollinici ².

In generale l’AIT consta di una fase di incremento, seguita da una di mantenimento. Durante la prima si incrementa la dose dell’allergene somministrato in ambiente ospedaliero, successivamente la massima dose tollerata viene poi assunta giornalmente a casa fino al successivo incremento di dose, di solito 1 volta a settimana o ogni 2 settimane. Vi è tuttavia un’estrema eterogeneità nei protocolli per quanto riguarda la durata, il dosaggio, la via di somministrazione ¹¹.

Sulla base della via di somministrazione, l’AIT può essere suddivisa in: immunoterapia orale (OIT), epicutanea (EPIT), sublinguale (SLIT), sottocutanea (SCIT) (Tab. II).

Immunoterapia orale (OIT)

I primi studi sull’OIT alle arachidi furono pubblicati nel 2009, da allora i risultati furono incoraggianti ma gravati da un’estrema eterogeneità dei protocolli, per il tipo di prodotto usato (farina di arachidi sgrassata, arachidi tostate o lessate), durata, dosi di mantenimento, endpoints primari, profili di sicurezza ^11,14. Tra i più importanti, si menzionano lo studio STOP II condotto da Akarsu et al. (2014), in cui 24/39 bambini (62%) dopo 6 mesi di OIT di mantenimento con 800 mg di arachidi superavano il test in doppio cieco contro placebo (DBPCFC) assumendo 1,4 g di arachidi vs zero pazienti del gruppo di controllo. Non venivano segnalati eventi avversi gravi durante il trattamento ¹⁵. Più recentemente, Vickery et al. nel 2017 confrontavano l’efficacia e la sicurezza di OIT con basse dosi di arachidi (300 mg) rispetto alla somministrazione di alte dosi (3 g) in bambini di età prescolare. Non si registravano differenze significative in termini di desensibilizzazione e tolleranza tra i due gruppi, ma un più alto tasso di eventi avversi nel gruppo ad alto dosaggio ¹⁴.

Successivamente, due studi principali portarono nel 2020 l’FDA, e successivamente l’EMA, ad approvare l’immissione in commercio di AR101 (Palforzia), un farmaco biologico orale costituito da polvere di arachidi private di grassi, per pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni con diagnosi confermata di AA ^16,17. Nel primo studio del 2018 PALISADE di fase II, il 62% della popolazione trattato con dose di mantenimento di 300 mg superava il challenge assumendo 1,043 mg di arachidi vs zero pazienti del gruppo placebo ¹⁸. Successivamente nello studio di fase III condotto da Vickery et al. ¹⁹, AR101 (300 mg) veniva somministrato a 496 bambini per 12 mesi, il 67% superava il challenge assumendo 600 mg di arachidi vs il 4% del gruppo placebo. Il 60% dei pazienti presentava eventi avversi lievi-moderati, solo il 4,3% eventi avversi gravi. Gli stessi autori, in uno studio di follow-up di 2 anni sui partecipanti a PALISADE, descrivevano una maggiore sicurezza ed efficacia nel gruppo con maggiore durata di somministrazione giornaliera (300 mg/die per 24-56 settimane) ²⁰.

OIT ha dunque mostrato i risultati più promettenti in termini di efficacia nel trattamento dell’AA. Jones et al. in uno studio recente pubblicavano i primi risultati di un DBPCFC, descrivendo il raggiungimento della tolleranza dopo 2 anni e mezzo di trattamento in circa il 70% di 96 bambini di età media < 4 anni. Di questi 1 su 5 era ancora in remissione dopo 26 settimane dalla sospensione di OIT ²¹.

Di contro, l’OIT è associata ad alte percentuali di reazioni avverse, la maggior parte delle quali lievi. Il sintomo più comunemente riportato è il dolore addominale ^22,23, le reazioni avverse gravi si registrano generalmente durante la fase di incremento della dose, ma possono comparire anche durante la fase di mantenimento a casa ^11,14,22,23. L’esofagite eosinofila è stata documentata come evento avverso, con un’incidenza dello 0,3% ^11,14. Molteplici cofattori (assunzione a stomaco vuoto o irregolare, infezioni, esercizio fisico, uso di altri farmaci, mestruazioni, asma/rinite allergica non controllati) aumentano il rischio di reazione avversa ¹⁴. Il clinico deve preventivamente informare la famiglia dei rischi correlati alla terapia all’inizio del trattamento con OIT.

Diversi tentativi sono in corso di studio per migliorare la tollerabilità dell’OIT, un primo approccio è quello di rallentare la fase di incremento, aumentando le dosi più lentamente usando minori quantità di allergene. Un secondo approccio è quello di ridurre il potere allergenico delle arachidi attraverso trattamenti termici, chimici o enzimatici di idrolisi, quest’ultimo il più efficace ². Un prodotto ipoallergenico generato da arachidi bollite è stato utilizzato in uno studio pilota BOPI-1, di fase IIb/III per 12 mesi di trattamento su 47 bambini di età compresa tra 8-16 anni con assunzione di 1,44 g di arachidi ². Un protocollo alternativo è stato di recente proposto da Yahia et al., i quali hanno stratificato una popolazione di bambini in tolleranti alle arachidi (100-300 mg) e in molto tolleranti (≥ 300 mg) sottoposti a OIT per 40 settimane fino ad assumere 2 g di arachidi 3 volte a settimana. Secondo gli autori un approccio individualizzato di OIT, diversamente da quello one size fits all, ovvero taglia unica, può rivelarsi clinicamente più vantaggioso ²⁴.

Smeekens et al. hanno infine valutato 69 bambini di età compresa tra 12 e 48 mesi che ricevevano OIT alle arachidi con significativo aumento di IgG4 e IgA specifiche per arachidi nella saliva rispetto al gruppo placebo, a 30 e 82 settimane. L’utilità del campione salivare, più facilmente ottenuto, potrebbe essere in direzione dello sviluppo di biomarcatori predittivi della risposta all’OIT ²⁵.

Immunoterapia sublinguale (SLIT)

Questo metodo, attualmente utilizzato per la rinite allergica, si esegue somministrando per via sublinguale l’allergene, che viene dunque ingerito. Attualmente la SLIT viene praticata con estratti derivati dall’alimento fresco, ma privi di una adeguata standardizzazione. La dose è 100-1.000 volte inferiore a quella utilizzata nell’OIT ¹¹. Sono in corso due studi di fase I e II che utilizzano un estratto di arachidi con adiuvante lipidico ^2,4. I risultati di uno studio a lungo termine su bambini di età 1-11 anni descrivevano una desensibilizzazione parziale ma clinicamente significativa ²⁶. SLIT è ben tollerata, gli eventi avversi sono rari e generalmente locali a livello orofaringeo ^4,11.

Immunoterapia epicutanea (EPIT)

L’EPIT si basa sul rilascio di allergeni tramite un patch cutaneo applicato sul braccio o tra le spalle. I protocolli prevedono l’applicazione per un tempo che va da poche ore fino a raggiungere le 24 ore al giorno. Risultati promettenti venivano ottenuti inizialmente dai primi studi sperimentali di fase I e II con Viaskin patch per le arachidi. Un DBPCT di fase III in cui 356 bambini di età compresa tra 4-11 anni venivano trattati con terapia epicutanea Viaskin patch con 250 µg (VP250) di estratti di arachidi vs placebo otteneva, dopo 12 mesi di trattamento, una percentuale di non responder statisticamente significativa (21,7%) ²⁷. I dati non soddisfacevano i criteri stabiliti dalla FDA, ma la compagnia produttrice ha richiesto ugualmente la licenza per il prodotto, al momento negata. L’EPIT è generalmente ben tollerata, possiede un profilo di sicurezza migliore rispetto all’OIT e alla SLIT, con effetti collaterali locali (eritema locale ed eczema nella sede di applicazione) ¹¹. La sicurezza si conferma nello studio REALISE di fase III condotto da Pongracic et al. in cui 294 bambini 4-11 anni vs placebo venivano trattati con VP250 fino a 3 anni, riportando reazioni cutanee locali; di questi solo 7 sono stati trattati con adrenalina, nessuno con anafilassi grave ²⁸.

Immunoterapia sottocutanea (SCIT)

Gli studi sulla SCIT sono in atto focalizzati sull’impiego di varianti ipoallergeniche con ridotta reattività per le IgE. Questa via di somministrazione è associata a un elevato tasso di eventi avversi sistemici durante le fasi sia di incremento che di mantenimento. Sono pertanto necessari ulteriori studi per valutare la sicurezza e l’efficacia di questo metodo nei bambini ^2,11.

Nuove prospettive

I prodotti biologici, inclusi farmaci e agenti immunomodulanti o integratori alimentari come prebiotici o probiotici, possono stimolare, migliorare o modulare la risposta immunitaria e quindi aiutare a gestire i sintomi se somministrati insieme all’OIT. Negli ultimi anni sono stati condotti diversi studi per valutare il loro ruolo nel trattamento dell’AA.

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