Allergia al lattice

Da Rivista Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica, organo ufficiale SIAIP

A cura della Commissione Malattie Allergiche Rare della SIAIP

Stefania Arasi¹, Simona Barni², Lucia Caminiti³, Riccardo Castagnoli⁴, Mattia Giovannini², Lucia Liotti⁵, Carla Mastrorilli⁶, Francesca Mori², Luca Pecoraro⁷, Francesca Saretta⁸, Elio Novembre² (coordinatore)

¹ Ricerca Traslazionale nell’Area delle Specialità Pediatriche, Unità di Allergologia, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, IRCCS, Roma; ² Allergologia, Dipartimento di Pediatria, Ospedale Pediatrico Meyer, Firenze; ³ Dipartimento di Patologia Umana dell’Adulto e dell’Età Evolutiva “G. Barresi”, UOS Allergologia Pediatrica, UOC Pediatria, AOU Policlinico “G. Martino”, Messina; ⁴ Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Pavia, IRCCS Policlinico “San Matteo”, Pavia; ⁵ UOC Pediatria, AOU Ospedali Riuniti Ancona, Presidio Ospedaliero di Alta Specializzazione “G. Salesi”, Ancona; ⁶ UOC Pediatria e Pronto Soccorso, Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale Policlinico, Ospedale Pediatrico “Giovanni XXIII”, Bari; ⁷ UOC Pediatria, Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Odontoiatriche, Ginecologiche e Pediatriche, Università di Verona; ⁸ SOC Pediatria, Ospedale Latisana-Palmanova, Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine

Riassunto

Nonostante gli sforzi profusi negli ultimi decenni per mitigare le conseguenze di questa malattia, l’allergia al lattice di gomma naturale continua a essere un problema sanitario rilevante, oltre che una delle principali preoccupazioni nell’ambiente di lavoro in molti paesi del mondo, soprattutto in quelli in via di sviluppo. Le categorie di pazienti con maggiore e frequente esposizione al lattice (come quella sanitarie e, in ambito pediatrico, i soggetti sottoposti a ripetuti interventi chirurgici, ad esempio coloro che sono affetti da spina bifida e malformazioni uro-genitali) sono a maggior rischio di sviluppare sensibilizzazione e allergia. Lo scopo di questa revisione è fornire un aggiornamento delle attuali conoscenze e raccomandazioni pratiche in termini epidemiologici, diagnostici e gestionali (incluse prevenzione e terapia) al fine di guidare un corretto riconoscimento e contenimento di questa condizione potenzialmente fatale.

Parole chiave: allergia al lattice, diagnostica molecolare, gestione, pediatria, prevenzione, spina bifida

Introduzione

Il termine “lattice” o “latice” (in inglese, latex) deriva dalla parola spagnola “latte” e descrive la linfa bianca lattiginosa secreta da un tronco inciso. Migliaia di piante producono questo liquido lattiginoso ma al giorno d’oggi la linfa dell’albero della gomma – l’Hevea brasiliensis, originario della Amazzonia – è la principale fonte del lattice della gomma naturale (Natural Rubber Latex, NRL) prodotto commercialmente ¹.

Intorno al 1840, è stato messo a punto il processo di vulcanizzazione, che ha risolto il problema della instabilità degli oggetti di gomma e ha permesso la produzione di materiali flessibili da subito utilizzati in campo medico, soprattutto guanti e altri prodotti come cateteri, lacci, preservativi ecc. Tutti questi prodotti contengono le numerose proteine del lattice capaci di indurre una risposta immunologica nei soggetti sensibilizzati.

Nel 1927 sono stati pubblicati in Germania i primi due casi relativi all’insorgenza di reazioni immediate al latex, ma il primo vero report risale al 1979, quando è stata descritta una reazione immediata orticarioide dopo contatto con guanti di lattice ¹.

Successivamente, e fino agli anni ’90, sono stati descritti molti altri casi ². L’aumentata esposizione a prodotti in lattice e, soprattutto, ai guanti in ambiente sanitario, nonché nell’industria alimentare, ha rappresentato il fattore determinante l’aumento di prevalenza della malattia. Di conseguenza anche l’interesse scientifico, come evidenziato dal numero delle pubblicazioni internazionali, è cresciuto parallelamente fino a raggiungere il picco alla fine degli anni ’90 ¹.

La produzione di guanti a basso contenuto allergenico, la riduzione o la messa al bando di guanti in lattice in alcuni paesi e le campagne ad hoc di salute pubblica hanno portato a una significativa riduzione della allergia al lattice negli anni successivi. Tuttavia, la produzione di gomma naturale a livello mondiale rimane elevata e addirittura in crescita. Infatti nel 2020 ammontava a circa 13 milioni di tonnellate, rispetto alle 6,8 tonnellate del 2000. Pertanto, la malattia continua a essere globalmente un problema di salute pubblica ³ e deve essere conosciuta e adeguatamente trattata.

Epidemiologia e fattori di rischio

L’allergia al lattice si può manifestare sia nel bambino che nell’adulto. Dati specifici sulla popolazione pediatrica sono scarsi. In uno studio condotto su 1.175 bambini della scuola elementare ⁴ solo 8 bambini (0,7%) avevano uno skin prick test (SPT) positivo per lattice e nessuno aveva manifestazioni cliniche di allergia. Il tasso di prevalenza della sensibilizzazione e della allergia al lattice è strettamente associato al grado di esposizione, è elevato soprattutto nei soggetti esposti per motivi professionali, come gli operatori della sanità, o in soggetti esposti per motivi medici.

La popolazione a maggior rischio di sensibilizzazione e allergia al lattice è rappresentata dai pazienti che sono sottoposti a ripetuti interventi chirurgici (ad esempio pazienti con spina bifida o altre malformazioni) oppure sottoposti a ripetute anestesie o cateterizzazioni (ad esempio pazienti con anomalie urogenitali, anomalie cloacali, e diabetici in terapia con insulina) ^5-8. Molte di queste condizioni mediche esordiscono già in età pediatrica (Tab. I).

In particolare, la massima prevalenza di sensibilizzazione al lattice è stata riportata nei pazienti pediatrici con spina bifida, in cui varia dal 26 ⁹ al 47,9% ^8,10,11.

Con l’attuazione di misure latex free sin dalla nascita in bambini con spina bifida, comparati con i controlli storici, risulta che la prevalenza di sensibilizzazione al lattice è diminuita, precisamente: dal 26,7 al 4,5% nello studio spagnolo di Nieto et al. che ha confrontato 15 bambini con spina bifida prima della introduzione nel 1994 delle misure preventive e 22 bambini nati dopo quella data ⁹; e dal 55 al 5% nello studio tedesco di Blumchen et al. ¹¹, in cui sono stati comparati 120 bambini con spina bifida operati dopo l’introduzione delle misure latex-free con 87 bambini di età comparabile operati in precedenza senza prevenzione (Tab. II).

Gli operatori sanitari (come medici, infermieri, dentisti, biologi, ecografisti, ostetriche) sono la classe professionale maggiormente colpita da allergia al lattice a causa del frequente e continuativo utilizzo di guanti di lattice negli anni ’80-’90 per prevenire la trasmissione di malattie infettive, quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e il virus dell’epatite C (HCV) ^21-23 a causa del picco epidemico di quegli anni. Essi sono stati sottoposti a esposizione al lattice sia per il contatto con il contenuto allergenico dei guanti, sia per l’inalazione dell’allergene trasportato nell’aria dalla polvere di amido che si libera quando i guanti vengono indossati. Con l’introduzione delle misure preventive la sensibilizzazione tra gli operatori sanitari è andata progressivamente diminuendo ^24,25.

In particolare, uno studio condotto in un centro di dermatologia di terzo livello danese ha evidenziato che la prevalenza della sensibilizzazione al lattice di gomma naturale è scesa dal 6,1% nel 2002-2005 all’1,9% nel 2006-2009, fino all’1,2% nel 2010-2013 (p < 0,0001). La prevalenza dell’allergia clinica al lattice di gomma naturale è parallelamente diminuita dall’1,3% nel 2002-2005 allo 0,5-0,6% nel 2006-2013 (p < 0,004) ²⁵.

Comunque, il rischio di sensibilizzazione e allergia rimane ancora oggi significativo, soprattutto nei paesi che non possiedono risorse adeguate per l’attuazione delle misure preventive o con il rischio di ulteriore esposizione ad altri prodotti contenenti lattice ⁸. Secondo lo studio condotto da Wu et al. la prevalenza di allergia e sensibilizzazione al lattice tra gli operatori sanitari è rispettivamente del 9,7 e del 12,4%. Questo lavoro ha preso in esame studi condotti in differenti paesi tra il 2009 e il 2015 analizzando in totale 19.233 partecipanti ⁴.

Un’analisi aggregata di 11 questionari epidemiologici pubblicati tra il 2006 e il 2015 derivanti da diversi paesi (8 dei quali provenienti da paesi in via di sviluppo) evidenzia, nel personale sanitario, una prevalenza sensibilmente minore ma sempre significativa (5,1% di sensibilizzazione allergica e 4,2% di allergia al lattice) ²⁶.

Oltre agli operatori sanitari, altre classi di lavoratori, tra cui operai dell’industria della gomma, parrucchieri, casalinghe, ricercatori che lavorano nel settore della biologia o della chimica, giardinieri, addetti alla manipolazione del cibo, sono a elevato rischio di sviluppare allergia al lattice ^3,27,28 (Tab. III).

Anche l’atopia è stata riportata come un fattore di rischio per sviluppare sensibilizzazione e allergia al lattice. In generale, se nella popolazione generale dei bambini la percentuale di sensibilizzazione al lattice è di circa 1% ⁴, essa sale al 3-5% nei bambini atopici (17-20) e di questi circa la metà ha manifestazioni cliniche (Tab. II).

Altri fattori che sono stati associati ad un maggior rischio includono fattori genetici (fenotipo HLA-DR e polimorfismi nel promoter delle interleuchine 13 e 18) ²⁹ e dermatite alle mani che, a causa dell’alterazione di barriera, favorisce il passaggio di allergeni del lattice ²⁶.

Vale la pena ricordare che l’allergia al lattice non esiste esclusivamente nelle figure professionali sopra menzionate; infatti ci sono evidenze secondo cui la popolazione generale che non ha contatto professionale con il lattice possa sviluppare sensibilizzazione allergica e, quindi, allergia al lattice ³⁰.

In conclusione, l’allergia al lattice rimane una patologia ancora importante da un punto di vista epidemiologico, a causa della ancora ampia gamma di prodotti che contengono lattice ⁸ e della difficoltà di numerosi paesi ad adottare efficaci misure di prevenzione.

Allergeni e sensibilizzazione allergica

Il lattice naturale è composto da acqua (55-65%), gomma cis-1,4-poliisoprene (34%), zuccheri (1,0-2,0%), glicosidi steroli (0,1-0,5%), resine (1,5-3,5%), ceneri (0,5-1,0%) e, infine, proteine (2-3%) ³¹.

Le componenti allergeniche del lattice (Hevea brasiliensis, Hev b 1-15), ufficialmente incluse nella nomenclatura dell’International Nomenclature Committee of Allergens (IUIS), sono elencate qui di seguito e presentate in Tabella IV ^32,33. Per una corretta interpretazione della terminologia si rimanda al Box 1.

• Hev b 1, o fattore di allungamento del lattice, è una proteina di 14 kDa coinvolta nella sintesi del poliisoprene. È un allergene maggiore per i pazienti con spina bifida e un allergene minore negli operatori sanitari. Non essendo solubile in acqua, la sua disponibilità per inalazione è bassa.
• Hev b 2 è un allergene secondario di 34 kDa appartenente al gruppo delle proteine di difesa delle piante. A seconda della regione geografica, dal 5 al 15% dei pazienti allergici è sensibilizzato. Non sono state registrate differenze di sensibilizzazione tra i pazienti sottoposti a operazioni chirurgiche e tra gli operatori sanitari.
• Hev b 3 appartiene al gruppo delle particelle di gomma e ha un peso molecolare di 24-27 kDa. Condivide la sua funzione biologica con Hev b 1 e, come Hev b 1, è insolubile e rappresenta il principale allergene nei pazienti con spina bifida.
• Hev b 4 è una proteina con microelica di 50-57 kDa. La sua sensibilizzazione clinica è ancora indeterminata sebbene si osservi nel 39% degli operatori sanitari.
• Hev b 5 è una proteina strutturale acida di 16 kDa la cui funzione biologica è sconosciuta. È il principale allergene nei diversi gruppi a rischio, essendo riscontrato nel 92% degli operatori sanitari e nel 56% dei pazienti con spina bifida. Per ragioni che rimangono poco chiare, la sua prevalenza varia da regione a regione. Hev b 5 presenta isoforme multiple ed esiste in quantità molto piccole in estratti non aminoacidici come quelli usati nella diagnosi. Hev b 5 mostra omologia con la proteina acida del kiwi e altri frutti.
• Hev b 6, o proheveina (precursore di heveina, Hev b 6.01), è un allergene di 20 kDa che appartiene alla classe I delle chitinasi. Ha una funzione difensiva, in quanto degrada la chitina, un componente delle pareti cellulari dei funghi e dell’esoscheletro degli insetti. La processazione porta a due frammenti allergenici, l’N-terminale o heveina (Hev b 6.02) e il C-terminale (Hev b 6.03), che agiscono in modo indipendente. Heveina è il più importante dei due e rappresenta un allergene maggiore negli operatori sanitari rispetto ai pazienti con spina bifida. La sua sequenza mostra un’identità > 50% con le chitinasi di frutti come banana, avocado e castagno, dando così origine alla cosiddetta latex-fruit syndrome, che è inclusa nelle sindromi da reattività crociata tra allergeni del lattice e della frutta ²⁹.
• Hev b 7 è una proteina di 43 kDa che è più del 50% omologa con la patatina, una proteina di deposito delle Solanacee; si spiega così la cross-reattività con queste piante. Hev b 7 è riconosciuto dal 23 al 45% dei pazienti ed è, quindi, un allergene rilevante ma non maggiore.
• Hev b 8 è la profilina del lattice. Questo allergene secondario di 14 kDa appartiene alle profiline, un gruppo di panallergeni che sono diffusi nelle piante. Per questo motivo può esserci reattività crociata tra Hev b 8 e le profiline polliniche.
• Hev b 9 è un’enolasi di 52 kDa che reagisce in vitro con l’enolasi dei funghi dei generi Cladosporium e Alternaria.
• Hev b 10 è un allergene secondario di 26 kDa con funzione di superossido-dismutasi e omologia con enzimi della stessa funzione in Aspergillus.
• Hev b 11 è un allergene secondario di 30 kDa appartenente al gruppo della chitinasi di classe I. La reattività crociata con heveina (Hev b 6.02) è bassa e il suo coinvolgimento nella reattività crociata con i frutti non è noto.
• Hev b 12 è una proteina di trasferimento dei lipidi di 43 kDa. Si tratta di un panallergene vegetale diffuso nell’area mediterranea e incluso nel gruppo delle proteine di difesa.
• Hev b 13 è un allergene secondario di 42-46 kDa; la sua prevalenza è stata segnalata tra il 18 e il 27% dei soggetti allergici al lattice, con prevalenza più elevata negli operatori sanitari.
• Hev b 14, noto anche come evamina, è un allergene di 30 kDa appartenente al gruppo delle chitinasi. La sua rilevanza clinica resta da determinare, sebbene sia stato identificato come uno dei principali allergeni nella popolazione taiwanese.
• Hev b 15 è un inibitore della serina proteasi da 7,5 kDa. Il suo ruolo è attualmente da definire.

Tradizionalmente i test per la valutazione delle IgE specifiche (sIgE) al lattice si basavano sulla quantificazione delle sIgE sieriche dirette contro estratti di allergeni naturali grezzi. Tuttavia, una sIgE positiva nei confronti degli estratti grezzi dovrebbe essere sempre interpretata con cautela in quanto potrebbe semplicemente riflettere una sensibilizzazione crociata piuttosto che una vera allergia. Ad esempio, per il lattice, è stato dimostrato che strutture onnipresenti come α-1,3-fucosio e β-1,2-xilosio (che sono caratterizzate da determinanti di carboidrati cross-reattivi (CCD) presenti sulle glicoproteine ​​delle piante), α-1,3-fucosio contenente CCD di glicoproteine ​​del veleno di imenotteri e profiline vegetali possono determinare dei risultati falsi positivi ^35,36. Pertanto, il dosaggio delle sIgE non deve essere utilizzato isolatamente per diagnosticare l’allergia al lattice mediata da IgE, ma deve essere affiancato dalla cosiddetta Component Resolved Diagnosis (CRD), che non si basa su preparati di estratti grezzi ottenuti da allergeni nativi, ma su anticorpi sIgE diretti verso i singoli componenti purificati da fonti naturali o prodotti con tecniche ricombinanti ³⁴. La CRD consente una migliore discriminazione tra allergia e sensibilizzazione clinicamente irrilevante e la creazione di profili di sensibilizzazione personalizzati ³⁷.

I test IgE specifici per le componenti disponibili in commercio per il lattice naturale sono generalmente ricombinanti non glicosilati (r) Hev b 1, 3, 5, 6.01, 6.02, 8, 9 e 11 ³⁸. In particolare, rHev b 5 e 6 e in misura minore anche rHev b 1 e 3 (entrambe proteine ​​associate a particelle di gomma) hanno dimostrato di essere i biomarcatori più importanti per diagnosticare una vera allergia al lattice IgE-mediata. La sensibilizzazione a Hev b 5 e 6 si riscontra principalmente negli operatori sanitari e in misura minore anche nei bambini affetti da spina bifida e meningomielocele. Viceversa, alcuni pazienti, principalmente i bambini con spina bifida, sono sensibilizzati a Hev b 1 e Hev b 3, che sono presenti quasi esclusivamente nelle piante che producono gomma e sono, pertanto, più raramente responsabili di cross-reazioni con allergeni omologhi presenti nella frutta/pollini (e responsabili della latex-fruit syndrome) ³⁹. Al contrario, la sensibilizzazione a Hev b 8 (profillina) ​​generalmente, seppur non sempre, indica una cross-reattività non rilevante dal punto di vista clinico ⁴⁰. A conferma di quanto sopra citato, in una ampia casistica riportata da Ebo et al., in tutti i pazienti la diagnosi di allergia al lattice IgE-mediata è stata definita dalla combinazione Hev b 1, 3, 5 e 6.02 ³⁷. Oltre tre quarti dei pazienti sono risultati positivi per Hev b 5 e/o 6.02. Un numero limitato ha anche mostrato positività per Hev b 1 e/o Hev b 3. Al contrario, nessuno degli individui che ha mostrato una sensibilizzazione al lattice non rilevante dal punto di vista clinico è risultato positivo per uno di questi componenti, ma il 75% di loro ha presentato positività per Hev b 8. Inoltre, è importante sottolineare che, poiché tutti i componenti del lattice disponibili sono proteine ​​non glicosilate, essi costituiscono uno strumento utile per discriminare i risultati positivi alle sIgE al lattice clinicamente irrilevanti risultanti da una sensibilizzazione al CCD di origine vegetale e di invertebrati.

Pertanto, i pazienti che soffrono di un’allergia al lattice IgE-mediata possono mostrare profili di sensibilizzazione e fenotipi clinici distinti, che saranno descritti più in dettaglio di seguito.

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