Descrizione

Introduzione

Il Disturbo Depressivo Maggiore (DDM) è una condizione psichiatrica grave ¹, che rappresenta una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo ². In particolare, in base ai dati più recenti del Global Burden of Disease, la depressione rappresenta la patologia non fatale con il maggior impatto, responsabile nel 2019 di 46,9 milioni di Disability Adjusted Life Years (DALYs) ³. Nonostante la possibilità di controllare efficacemente questa condizione tramite interventi farmacologici e/o psicologici, solo un terzo dei pazienti con DDM riceve un trattamento adeguato ⁴. Inoltre, sebbene la terapia antidepressiva rappresenti la base del trattamento farmacologico del DDM, l’efficacia dei trattamenti standard rimane subottimale: infatti, solo 1/3 dei pazienti con DDM ottiene la remissione dopo un singolo ciclo di trattamento ⁵; inoltre, la maggior parte dei trattamenti antidepressivi disponibili presentano una lenta insorgenza d’azione, richiedendo da 4 a 6 settimane per raggiungere l’effetto terapeutico completo ⁶. Le ripercussioni negative che queste limitazioni del trattamento hanno sulla qualità di vita e sulla compliance del paziente, oltre alla frequente comparsa di eventi avversi (quali insonnia, peggioramento dell’ansia, aumento di peso), contribuiscono all’interruzione del trattamento in un’elevata percentuale di pazienti ⁷. La disponibilità di farmaci con una rapida insorgenza di azione antidepressiva e una migliore tollerabilità potrebbe contribuire a migliorare il trattamento del DDM, in termini di efficacia e aderenza al trattamento. Trazodone, un antidepressivo efficace con una rapida insorgenza d’azione e un buon profilo di tollerabilità, potrebbe rappresentare un’opzione utile per ottimizzare la gestione dei pazienti con DDM ⁸. Si tratta di un farmaco con azione multimodale e con effetti dose- e formulazione-dipendenti: a basse dosi e in formulazione a rilascio immediato, agisce bloccando i recettori 5-HT2, i recettori H-1 e i recettori alfa1-adrenergici, esplicando un’azione sedativa e ipnotica, mentre a dosaggi più elevati e in formulazione a rilascio prolungato agisce anche sui trasportatori della serotonina (SERT), esplicando un’azione anti-depressiva simile agli inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) ⁹. Ne deriva un’efficacia clinica simile ai principali antidepressivi, cui si aggiunge il vantaggio della rapidità di insorgenza d’azione, utile soprattutto per il controllo di ansia e insonnia nei pazienti con DDM ⁸.

 

Trazodone: profilo farmacologico

Trazodone è un derivato triazolpiridinico efficace nel trattamento di tutti i disturbi depressivi, compresa la depressione associata ad ansia e i disturbi del sonno(codice ATC: N06AX05), caratterizzato da una breve latenza dell’effetto terapeutico (circa una settimana). Il farmaco è caratterizzato da un duplice meccanismo d’azione: è infatti un inibitore della ricaptazione della serotonina e un antagonista dei recettori 5-HT2, la cui attivazione è comunemente associata a insonnia, ansia, agitazione psicomotoria e alterazioni della funzione sessuale. A differenza di altri psicofarmaci, trazodone non è controindicato nel glaucoma e nei disturbi della minzione, non produce fenomeni di tipo extrapiramidale e inoltre, non potenziando la trasmissione adrenergica ed essendo virtualmente sprovvisto di effetti anticolinergici, non presenta gli effetti caratteristici degli antidepressivi triciclici sulla conduzione cardiaca ¹⁰. 

 

MECCANISMO D’AZIONE

Trazodone presenta la massima affinità di legame per i recettori 5-HT2A, sui quali agisce come antagonista. Si lega anche on affinità moderata ai SERT, inibendoli, e agisce come agonista parziale a livello dei recettori 5-HT1A e come antagonista a livello dei recettori 5-HT2C. Altre azioni farmacologiche di rilievo di trazodone comprendono il blocco dei recettori H1 per l’istamina e dei recettori alfa1-adrenergici. A dosaggi bassi (50-150 mg/die), trazodone esercita effetti sedativi/ipnotici bloccando i recettori 5-HT2A, i recettori alfa1-adrenergici e i recettori H1. A dosaggi più elevati (150-300 mg/die), trazodone agisce anche bloccando i SERT ed esplicando in tal modo la sua azione antidepressiva ^8,9. Il farmaco presenta un’elevata affinità anche per i recettori 5-HT₇, il cui blocco sembrerebbe associato all’azione di trazodone sulla sfera cognitiva (Fig. 1) ⁸.

 

 

La rapida insorgenza dell’effetto antidepressivo di trazodone potrebbe dipendere dalle sue proprietà farmacologiche, multifunzionali e multimodali: il farmaco esplica la sua azione antidepressiva bloccando il SERT e agendo contemporaneamente su altri recettori, per i quali dispone di elevata affinità: l’azione di trazodone a livello di questi recettori, insieme all’inibizione dei SERT, determina un effetto sinergico che accelera l’insorgenza dell’azione antidepressiva ⁸.

Poiché l’azione antidepressiva di trazodone è risultata strettamente correlata ai livelli plasmatici del farmaco allo stato stazionario, la formulazione utilizzata è fondamentale nel determinarne l’effetto clinico nelle diverse tipologie di pazienti. Trazodone è disponibile attualmente in tre diverse formulazioni ⁸:

formulazione a rilascio immediato (IR): presenta una rapida insorgenza, ma una breve durata d’azione;

formulazione a rilascio prolungato (PR): è caratterizzata dal raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica dopo 2,75 ore, richiedendo quindi una seconda somministrazione durante la giornata, per mantenere i livelli plasmatici necessari a esplicare l’azione antidepressiva;

formulazione somministrabile 1 volta al giorno (OAD): è caratterizzata dal rilascio controllato del principio attivo nelle 24 ore, che garantisce un effetto antidepressivo prolungato senza rischio di eventi avversi, semplificando inoltre il regime terapeutico e favorendo la compliance del paziente.

 

EFFICACIA

Alcuni studi randomizzati e controllati hanno valutato l’efficacia di trazodone in soggetti adulti con diagnosi di DDM o di episodio depressivo maggiore, confermandone l’efficacia equivalente a quella degli altri antidepressivi di seconda generazione (Tab. I) ^11-16.

 

 

In particolare, trazodone si è dimostrato più efficace rispetto al placebo nel controllo di ansia, rallentamento ideo-motorio, disturbi cognitivi e insonnia (Fig. 2) ^8,11.

 

 

SICUREZZA

Trazodone è ben tollerato e determina raramente sintomi quali aumento di peso, attivazione e/o viraggi maniacali; non causa, in genere, effetti extrapiramidali o anticolinergici di rilievo e non è controindicato nel glaucoma e nei disturbi minzionali ¹⁷. Come per altri antidepressivi, con trazodone sono stati riportati raramente casi di prolungamento dell’intervallo QT. Non c’è evidenza che il trazodone possa dare origine a fenomeni di abuso/assuefazione. La possibilità di interazioni farmacologiche è inoltre limitata (Tab. II) ¹⁰.

 

 

Disturbo Depressivo Maggiore nell’anziano 

L’invecchiamento mondiale della popolazione si accompagna anche nel panorama europeo a un aumento della popolazione over 65 anni che, dal 22% dell’anno 2000, aumenterà al 30% nel 2025. In Italia, i soggetti over 65 rappresenteranno, nel 2065, circa il 33% della popolazione totale, portando verosimilmente a un incremento esponenziale delle patologie età-correlate, quali demenza, malattie cardiovascolari, tumori e depressione. Si stima che nel 2020 la numerosità dei casi di depressione sarà seconda solo alle patologie cardiovascolari, conferendo un rischio quasi doppio di mortalità ¹⁷.

Il DDM negli anziani si associa ad alta comorbilità: polipatologia nell’88% dei casi (58% malattie cardiovascolari, 69% osteoarticolari, 25% respiratorie, 20% dolore, 10% cancro, 17% diabete) con una sola malattia nell’11%, due nel 21%, ≥ 3 nel 56%. Inoltre, il DDM si presenta di frequente in comorbilità con diversi sintomi e malattie neurologiche, quali insonnia (40%), Parkinson (40%), epilessia (20-40%) ¹⁷. 

Il DDM nell’anziano riconosce per lo più una base organica, che può essere prodromica o di corteo alla demenza, in particolare la forma vascolare. Recentissime ricerche condotte negli USA e in Olanda hanno individuato nel DDM grave e progressivo la forma maggiormente correlata con la demenza ¹⁷. La depressione è oggi riconosciuta sia come fattore di rischio, sia come manifestazione prodromica delle demenze degenerative, malattia di Alzheimer in primis. Sintomi appartenenti alla costellazione depressiva appartengono quasi invariabilmente al quadro d’esordio delle demenze degenerative e possono anche anticipare i deficit della sfera cognitiva di alcuni anni, sotto forma di apatia, ritiro sociale, umore deflesso, irritabilità. Le due condizioni più frequenti nell’anziano – la depressione e il deterioramento cognitivo – sono quindi spesso coesistenti o variamente embricate e questo rende ragione della grande difficoltà alla diagnosi di entrambe le condizioni come patologie autonome. La prevalenza di depressione nelle persone affette da malattia di Alzheimer si attesta attorno al 17% (i dati oscillano tra 0 e 75%, a testimoniare le difficoltà di rilevamento) ¹⁷. 

Le difficoltà nella diagnosi dei disturbi depressivi nell’anziano derivano anche dal fatto che dopo i 50 anni i quadri clinici della depressione sono variabili e si caratterizzano più spesso per la presenza di apatia, deficit neuropsicologici, inclusa la disfunzione esecutiva, nonché modificazioni psicomotorie ¹⁷. Da una metanalisi che ha posto a confronto i sintomi del DDM tra la popolazione dei giovani adulti e quella degli anziani, è emerso come i soggetti in età più avanzata presentino in modo significativo maggiore agitazione, maggiore ipocondria, più frequenti sintomi somatici, minori vissuti di colpa e minore perdita di interesse sessuale (Tab. III) ¹⁸.

 

 

D’altra parte, la diagnosi di depressione nei pazienti anziani dementi è complicata da molti fattori, in particolare dal fatto che i due disturbi condividono alcuni sintomi (cognitivi, psicomotori e vegetativi), dal polimorfismo delle manifestazioni depressive lungo il decorso della malattia e dalla progressiva perdita, da parte del paziente con demenza, della capacità di riferire i propri sintomi ¹⁷. 

Proprio in questo contesto si inserisce un ruolo emergente del trazodone. La versatilità di questa molecola e la sua tollerabilità la rendono efficace nel paziente anziano, nel quale garantisce il controllo delle diverse manifestazioni cliniche (incluse quelle di tipo ansioso o comportamentale), limitando il ricorso alle benzodiazepine ¹⁹. 

Trazodone è particolarmente utile nei pazienti depressi che presentano agitazione comportamentale, grazie al suo effetto ansiolitico e di normalizzazione del sonno, associato a un eccellente profilo di sicurezza e tollerabilità. 

Nei pazienti anziani con depressione e demenza o deficit cognitivo, trazodone è efficace nel controllare la sintomatologia ansiosa e i disturbi comportamentali. Studi recenti suggeriscono anche un possibile ruolo neuroprotettivo di trazodone, legato all’inibizione del pathway PERK/EIF-2a, la cui attivazione sembra essere associata ai processi degenerativi della malattia di Alzheimer, della demenza fronto-temporale e di altre patologie neurodegenerative. Questa proprietà di trazodone lo rende particolarmente utile per il trattamento della depressione nei pazienti con patologie neurodegenerative, soprattutto nella fase precoce ¹⁹.

 

GEROCOVID OBSERVATIONAL STUDY

In questo contesto, l’iniziativa GeroCovid Observational Study ha offerto un’opportunità unica di esplorare l’uso del trazodone negli anziani, attraverso l’analisi retrospettiva del dataset completo dello studio, avviato dalla Società Italiana di Gerontologia e Geriatria (SIGG) per valutare l’impatto diretto e indiretto della pandemia di COVID-19 sulla salute delle persone anziane in diversi contesti assistenziali (reparti per acuti, ambulatori per demenze e geriatria, servizi domiciliari e LTCF). Oltre alle informazioni relative a COVID-19, l’iniziativa ha incluso anche la raccolta di dati relativi a malattie croniche e trattamenti, che hanno consentito analisi secondarie che esplorano l’attuale gestione di alcune condizioni comuni. Nell’ambito di tali analisi, sono stati valutati anche i pattern di prescrizione del trazodone rispetto ad altri antidepressivi nelle persone anziane in diversi contesti di cura ²⁰.

È stato analizzato un gruppo di 3.396 soggetti: 367 persone assumevano trazodone, 288 assumevano altri antidepressivi e le rimanenti 2.741 non assumevano antidepressivi. I pazienti che assumevano trazodone erano caratterizzati da un’età più avanzata, risultavano più frequentemente di sesso femminile, presentavano una minore autonomia nella deambulazione, risultavano più spesso residenti in case di riposo o assistiti da caregiver. La maggior parte di questi pazienti presentava numerose comorbilità: la diagnosi di depressione interessava solo il 30% dei pazienti, mentre il 70% era affetto da demenza (32% Alzheimer, 35% BPSD). Nella quasi totalità dei pazienti (92,5%), il dosaggio di trazodone utilizzato risultava < 100 mg/die. In un modello di regressione logistica multinominale, tra i pazienti con depressione è stata osservata un’associazione positiva in favore di trazodone rispetto agli altri antidepressivi per i soggetti con demenza e BPSD vs pazienti non affetti da demenza.

L’utilizzo complessivo di antidepressivi, e in particolare di trazodone, è risultato inferiore rispetto a quanto precedentemente pubblicato relativamente all’utilizzo nei pazienti anziani ^21,22. Gli utilizzatori di trazodone sono risultati in genere meno indipendenti dal punto di vista funzionale e caratterizzati dalla presenza di numerose comorbilità, tra cui la demenza: in questo ambito, l’impiego di trazodone è risultato vantaggioso non solo per l’azione antidepressiva, ma anche per la sua efficacia sui disturbi comportamentali. 

Questo studio presenta tuttavia diverse limitazioni, trattandosi di uno studio cross-sectional, dal quale non è possibile trarre informazioni sui motivi della prescrizione, sull’efficacia e sulla tollerabilità del farmaco. È stato quindi condotto uno studio osservazionale real-life, basato sull’analisi dei database degli studi GeroCovid e GeroVax, volto a definire le caratteristiche cliniche dei pazienti che inducono il medico a prescrivere trazodone e valutarne l’efficacia in diversi setting, tra cui i setting di cura a lungo termine (LTC). Sono stati inclusi 920 pazienti in terapia con trazodone, di cui 427 hanno completato lo studio. Per le analisi il campione è stato suddiviso in 5 gruppi:

1. demenza senza BPSD (n = 143);
2. demenza con BPSD (n = 58);
3. depressione (n = 29);
4. demenza con depressione (n = 182);
5. no demenza, no BPSD, no depressione (“altro”) (n = 15).

L’analisi delle caratteristiche dei pazienti ha evidenziato la presenza di agitazione in tutti i gruppi (50-60%), insonnia preponderante nel gruppo senza depressione né demenza, ansia nel gruppo con depressione e demenza, wandering solo nei gruppi con demenza. Inoltre, almeno uno tra i sintomi BPSD è risultato presente in tutti i gruppi (Tab. IV).

 

 

Riguardo a reazioni avverse ed effetti collaterali, non sono state osservate differenze tra gruppi: eventi avversi in generale sono stati segnalati nel 15% dei soggetti in tutti i gruppi. Gli eventi avversi più frequenti erano le cadute: circa il 30% nei gruppi con demenza, il 18% nel gruppo con depressione. Tutti gli altri eventi avversi o possibili effetti collaterali sono stati segnalati in percentuali minime.

Trazodone è risultato il farmaco di prima scelta nel 65-75% dei casi nei gruppi con demenza, nel 45% dei casi nel gruppo con depressione. È stato dichiarato efficace nel 43-57% dei casi (100% nel gruppo “altro”). In piccole percentuali dei casi veniva sospeso, perché non più necessario.

Dall’analisi di cluster sono stati individuati 4 gruppi (cluster). I motivi della prescrizione di trazodone sono risultati simili nei 4 cluster anche se l’agitazione era prevalente nel cluster 1 e 4, la depressione era prevalente nel cluster 2, l’aggressività fisica nel cluster 1, l’aggressività verbale nel cluster 1, 3 e 4; l’ansia nel cluster 3, così come i deliri; le allucinazioni nel cluster 1, 3, 4, così come l’oppositività (Tab. V).

 

 

Conclusioni 

La gestione del DDM rappresenta una sfida ancora aperta per i clinici, a causa delle manifestazioni cliniche eterogenee e delle molteplici tipologie di pazienti, che rendono indispensabile una personalizzazione della terapia ¹⁹. Trazodone è un farmaco antidepressivo, somministrabile una volta al giorno, la cui rapida insorgenza d’azione risulta particolarmente efficace nel controllare i sintomi di ansia e insonnia, evitando gli effetti collaterali tradizionalmente associati al trattamento con gli SSRI ⁸. La sua efficacia e la sua tollerabilità lo rendono particolarmente utile nel paziente anziano con DDM, nel quale garantisce il controllo delle diverse manifestazioni cliniche, incluse quelle di tipo ansioso o comportamentale ¹⁹, spesso accentuate dalla contemporanea presenza di demenza. Tuttavia, ulteriori studi, soprattutto nel setting real-life, sono necessari per meglio documentare l’utilizzo appropriato di trazodone nella popolazione anziana, in diversi ambiti di cura.

 

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