Il vaccino antinfluenzale

Stefania Maggi

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Anno: 2024

Categoria: Monografie SIGG

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Descrizione

L’argomento principale che voglio affrontare in questa lettura è la valutazione della metodologia utilizzata negli studi di efficacia dei vaccini per l’influenza. C’è molto da discutere su questo argomento, soprattutto quando si valutano gli effetti dell’efficacia vaccinale nel prevenire non solo la malattia respiratoria acuta, ma gli effetti a medio e lungo termine nel paziente anziano ¹. Non bisogna infatti dimenticare che l’influenza è una malattia sistemica, non solo limitata al sistema respiratorio, in quanto abbiamo complicazioni che possono variare da lievi a gravi e interessare diversi organi. Naturalmente, la complicanza a breve termine più nota è la polmonite, sappiamo infatti che c’è un rischio significativamente aumentato di sviluppare polmoniti batteriche dopo un episodio influenzale ², ma sappiamo anche che ci sono gravi complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari, come infarto, scompenso cardiaco e ictus ^3-5. Inoltre, dobbiamo considerare il pericolo di esacerbazione delle malattie croniche già presenti nei pazienti, come il diabete, con l’aumentato rischio di iperglicemia e scompenso metabolico. L’iperglicemia è di per sé un fattore di rischio per le malattie infettive, che quindi può dare inizio a un circolo vizioso e comportare aumento di complicanze micro- e macrovascolari ⁶. Quindi, per quanto riguarda, in generale, il rischio a medio e lungo termine dell’influenza nel paziente anziano, spesso affetto da comorbilità, l’esacerbazione delle condizioni croniche co-presenti, come BPCO, malattie cardiache e diabete, è frequente e può portare a esiti negativi, quali l’ospedalizzazione e l’aumento della mortalità ^2-6.

L’efficacia del vaccino influenzale dipende da vari fattori, inclusi il tipo di virus influenzale circolante durante la stagione in esame, la corrispondenza tra i ceppi virali inclusi nel vaccino e quelli effettivamente in circolazione, nonché caratteristiche individuali come l’età e lo stato di salute della persona vaccinata. In generale, l’efficacia del vaccino antinfluenzale può variare da stagione a stagione. Le autorità sanitarie monitorano costantemente la diffusione dei ceppi influenzali, al fine di prevedere quelli che più probabilmente circoleranno durante la stagione influenzale successiva. Tuttavia, a volte possono verificarsi cambiamenti imprevisti nei ceppi dominanti. L’efficacia del vaccino può anche variare in base al gruppo di età e l’immunosenescenza è responsabile della diminuita efficacia dei vaccini standard nell’anziano, per questo esistono strategie vaccinali basate su vaccini potenziati, quali quelli adiuvati o ad alto dosaggio. Va comunque notato che il vaccino antinfluenzale è progettato per ridurre la gravità della malattia e prevenire le complicazioni, anche se non garantisce l’immunità completa. Nel caso si contragga l’influenza dopo la vaccinazione, il vaccino può infatti contribuire a ridurre la gravità dei sintomi ed evitare esiti negativi, come l’ospedalizzazione o la morte. Dobbiamo quindi tener conto di diversi elementi nella valutazione dell’efficacia di un vaccino e, naturalmente, l’immunogenicità richiesta ai fini della registrazione non è sufficiente, ma abbiamo bisogno di dati clinici, quali la riduzione della morbilità e della mortalità correlate all’influenza. La gravità della malattia influenzale può essere stimata in base all’utilizzo del servizio sanitario in generale, e quindi con l’analisi delle visite ambulatoriali e degli accessi al pronto soccorso, dei ricoveri in ospedale e dei decessi. Dobbiamo inoltre assicurarci che le popolazioni ad alto rischio, come appunto gli anziani, le donne incinte, i bambini e tutti i pazienti con condizioni croniche che sono considerate ad alto rischio siano inclusi negli studi di valutazione dell’efficacia vaccinale. Dal punto di vista metodologico è inoltre fondamentale che i dati siano coerenti tra diversi studi, popolazioni e stagioni ^7,8. 

Per quanto riguarda il disegno degli studi, mentre quelli osservazionali possono fornire importanti informazioni sulla efficacia vaccinale, gli studi controllati randomizzati (RCT) sono generalmente considerati il gold standard per la valutazione dell’efficacia dei vaccini. Gli RCT sono studi sperimentali in cui i partecipanti vengono assegnati casualmente (randomizzati) a un gruppo di intervento (che riceve il vaccino in esame) o a un gruppo di controllo (che riceve un placebo o, meglio, un vaccino standard già utilizzato nella pratica clinica). La randomizzazione dei pazienti garantisce che abbiamo la stessa possibilità di allocare i pazienti in uno dei due gruppi ed evitiamo quindi bias di selezione, con un’alta probabilità che le caratteristiche che influenzano i risultati siano equamente distribuite tra i due gruppi, ossia che i partecipanti siano comparabili al basale. Inoltre, l’assegnazione casuale aiuta a controllare quei fattori di confondimento, noti o sconosciuti, che potrebbero influenzare i risultati dello studio. Pertanto, distribuiamo questi fattori in modo casuale e possiamo essere sicuri che le differenze che vedremo non siano dovute a uno squilibrio tra i due gruppi, ma al diverso vaccino somministrato. 

Tuttavia, gli RCT tradizionali presentano alcuni limiti, e la selezione dei partecipanti è uno degli aspetti critici che può influenzare l’applicabilità dei risultati alla popolazione generale. Gli RCT spesso selezionano partecipanti secondo rigidi criteri di inclusione ed esclusione, il che può portare a una popolazione di studio non rappresentativa della popolazione generale. Ad esempio, se gli anziani o le persone con comorbidità sono esclusi, i risultati potrebbero non essere direttamente applicabili a questi gruppi. Inoltre, gli RCT possono avere una durata limitata, il che può impedire di catturare gli effetti a lungo termine o di valutare la durata dell’efficacia del vaccino. Non ultimo, gli RCT possono essere molto costosi e richiedere un’organizzazione logistica molto impegnativa, motivi per cui si tende a limitare il numero di partecipanti e la durata dello studio. È importante sottolineare che questi limiti non invalidano l’importanza degli RCT, ma sottolineano la necessità di considerare attentamente la popolazione in studio e di integrare i dati da essi derivati con altre evidenze, inclusi studi osservazionali e dati del mondo reale, per ottenere una comprensione più completa dell’efficacia e della sicurezza di un vaccino in diversi segmenti della popolazione ⁹. 

Quello che vogliamo confermare è se l’efficacia, che misura quanto bene un vaccino funziona nella popolazione selezionata negli RCT, resta tale anche nella popolazione generale, nel “real world”. Come geriatri, sappiamo bene che molto spesso gli adulti più vulnerabili, fragili e con comorbidità, e i più anziani sono esclusi da questi studi clinici. Pertanto, la valutazione di come i vaccini funzionano in condizioni di routine, in contesti reali è un dato per noi fondamentale. Spesso si usano disegni di studio osservazionali, che purtroppo sono soggetti a diversi bias di selezione e ai fattori di confondimento che solo con la randomizzazione possiamo controllare. Negli ultimi anni, si sono pertanto affermati i trial pragmatici, ossia studi clinici progettati per valutare l’efficacia di un intervento in condizioni di vita reale, simili a quelle che si verificano nella pratica clinica di tutti i giorni. A differenza degli studi di efficacia, che si concentrano su condizioni controllate e ottimali, i trial pragmatici cercano di rispondere a domande più pertinenti alla pratica clinica quotidiana, pertanto sono caratterizzati da specifici fattori, quali:

Questi trial sono importanti perché forniscono informazioni più dirette sull’efficacia di un trattamento nelle condizioni reali di utilizzo e possono aiutare a guidare le decisioni cliniche quotidiane.

In Danimarca, come in altri paesi scandinavi, esistono registri nazionali in cui tutti i contatti di ogni singolo cittadino con il sistema sanitario sono registrati, pertanto sono il modo ideale per selezionare i partecipanti dalla popolazione generale in studi randomizzati. Per quanto riguarda, in particolare, le sperimentazioni sui vaccini antinfluenzali, i risultati di un recente studio di fattibilità pragmatico e randomizzato (DANFLU1), che ha utilizzato un disegno di studio innovativo (con randomizzazione nella vita reale e i dati raccolti utilizzando i registri sanitari nazionali) suggeriscono una minore incidenza di ricoveri e mortalità in soggetti che hanno ricevuto un vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio quadrivalente (HD-IIV), rispetto a uno quadrivalente standard (SD-IIIV) ¹⁰. Attualmente è in corso il DANFLU2, nel quale tutti i cittadini danesi di 65 anni e oltre sono invitati a partecipare e vengono randomizzati per ricevere HD-IIV o SD-IIV. Quindi, tutti i ricoveri e la mortalità durante il periodo di follow-up vengono monitorati attraverso i registri nazionali e i risultati saranno disponibili nella seconda metà del 2024 ¹¹. 

Lo studio DANFLU va ad aggiungersi a una serie di studi clinici randomizzati tradizionali e osservazionali che hanno valutato l’efficacia del vaccino HD-IIV, confrontato con un vaccino antinfluenzale SD-IIV. Questi studi, raccolti in una recente meta-analisi ¹², confermano la superiorità dell’HD-IIV rispetto a SD-IIV nella maggior parte delle stagioni influenzali e in diverse stagioni e diversi segmenti della popolazione. In questa meta-analisi 21 studi randomizzati e osservazionali hanno fornito dati relativi a 12 stagioni influenzali (dal 2009 al 2022) in oltre 45 milioni di soggetti di età ≥ 65 anni. HD-IIV è risultato più efficace di SD-IIV nella protezione contro l’influenza (rVE 14,3%), l’ospedalizzazione correlata all’influenza (rVE 11,2%), l’ospedalizzazione per cause respiratorie (rVE 14,7%), l’ospedalizzazione correlata a cause cardiovascolari (rVE 12,8%), l’ospedalizzazione correlata a polmonite (27,8%) e l’ospedalizzazione per tutte le cause (rVE 8,2%). Inoltre, l’HD-IIV si è rivelato più efficace rispetto a SD-IIV nel ridurre l’influenza e gli esiti associati, indipendentemente dall’età e dai ceppi influenzali circolanti. Nel loro insieme, quindi, i risultati della letteratura suggeriscono che l’HD-IIV sia costantemente più efficace di SD-IIV nella prevenzione di influenza e complicazioni correlate all’influenza, indipendentemente da ceppi circolanti, sia in contesti controllati che nel mondo reale.
Va notato che molti fattori, oltre all’efficacia e alla sicurezza dei vaccini in esame, vengono valutati dai tavoli tecnici per pianificare i programmi di vaccinazione su scala nazionale, come l’accessibilità al vaccino e considerazioni sui costi. Per questi motivi, la maggior parte delle raccomandazioni nazionali includono anche altri vaccini, in particolare quello adiuvato antinfluenzale e, dove disponibile, il vaccino ricombinante per l’influenza (RIV4). 

Quindi, in conclusione, l’influenza causa un carico molto significativo di malattia del sistema respiratorio, cardiovascolare e cerebrovascolare, nonché complicanze di patologie pre-esistenti ^1-6. Quantificare i benefici del vaccino antinfluenzale può essere molto impegnativo, ma certamente dovrebbe considerare i seguenti elementi:

La letteratura suggerisce che il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio ha dimostrato di essere efficace negli anziani vulnerabili e, quindi, ad alto rischio di esiti negativi ¹². 

Bibliografia

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