Metotrexato per combattere la psoriasi

Decenni dopo la sua introduzione, il Metotrexato (MTX) rimane ancora un farmaco fondamentale nell’armamentario terapeutico della psoriasi, dell’artrite psoriasica e, in generale, delle malattie infiammatorie croniche immuno-mediate cutanee.

Nonostante la rivoluzione dei farmaci biotecnologici, il MTX è ancora regolarmente usato in monoterapia per il trattamento della psoriasi o in combinazione con gli stessi biologici, prevalentemente nelle forme artropatiche.

Un uso efficace e sicuro del farmaco richiede una sua ottimale conoscenza, quindi una razionale selezione dei pazienti e un adeguato monitoraggio per prevenire una possibile tossicità, che non può prescindere dalla valutazione del rischio individuale del paziente.

Cosa è?

Il MTX è un agente chemioterapico con meccanismo d’azione dose-dipendente che ne giustifica l’utilizzo, fin dai primi anni ’50, nel trattamento di numerose patologie croniche infiammatorie immunomediate nonché di patologie neoplastiche. Il farmaco, infatti, è dotato di un’azione immunomodulante e antinfiammatoria quando assunto a basso dosaggio (approvato per l’utilizzo nelle patologie immunomediate, come la psoriasi), mentre esplica un’attività immunosoppressiva e antiproliferativa (agendo da antimetabolita) quando utilizzato a dosaggi elevati (approvati in ambito oncologico).

La possibilità di utilizzare questo agente terapeutico in due categorie nosologiche molto diverse tra loro deriva quindi dal differente meccanismo di azione che prevale in rapporto al dosaggio più o meno elevato. In particolare, recenti evidenze hanno dimostrato che l’effetto immunomodulante e antinfiammatorio, da cui deriva la sua efficacia terapeutica nel trattamento della psoriasi, dipende da diversi meccanismi: un aumento della produzione di adenosina da parte dei linfociti T regolatori (Tregs) con conseguente inibizione della produzione di IL-1 (interleuchina 1), IL-17 (interleuchina 17), TNF-α (tumor necrosis factor-α), ecc.; una riduzione della proliferazione linfociti T e cheratinociti; una riduzione della densità delle cellule di Langerhans nell’epidermide (cellule dendritiche presentanti l’antigene).

Dal punto vista molecolare il MTX rappresenta un analogo strutturale dell’acido folico, da cui differisce soltanto per la sostituzione di un ossidrile con un gruppo aminico in posizione 4 sull’anello della pteridina e per un gruppo metilico in posizione N10.

Come funziona?

Il duplice meccanismo d’azione del MTX si deve alla capacità di inibire numerosi processi biosintetici fondamentali per la funzionalità cellulare secondo il dosaggio assunto. Quando assunto a basse dosi per il trattamento di patologie croniche infiammatorie immuno-mediate, il MTX esplica il suo effetto immunomodulatorio e antinfiammatorio agendo sui linfociti Tregs attraverso il pathway dell’adenosina. In particolare, sembra che l’accumulo intracellulare di metaboliti ribonucleotidici indotto dal MTX stimoli il rilascio di adenosina, molecola ad azione immunomodulatrice e antinfiammatoria.

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