La Sindrome da Attivazione di PI3Kδ

Federico Le Piane

Dipartimento Scientifico, Planning Congressi Srl, Bologna, Italia

Introduzione

La Sindrome da Attivazione di PI3Kδ (APDS – Activated phosphoinositide 3-kinase) è una rara forma di errore congenito dell’immunità (Inborn Errors of Immunity, IEI). Si tratta di una patologia descritta per la prima volta nel 2013 e caratterizzata da un fenotipo estremamente eterogeneo e scarsamente specifico; per tali ragioni la diagnosi risulta particolarmente complessa e ad oggi NON è nota la sua reale prevalenza. Gli ultimi dati riportati sul registro ESID (European Society of Immunodeficiencies) parlano di 170 pazienti presenti in tutta Europa. È tuttavia necessario specificare come questi dati siano probabilmente inficiati da una diffusa presenza di mancate diagnosi. Occorre dunque aumentare la sensibilità della comunità medica, affinché possa avere gli strumenti necessari per riconoscere i campanelli d’allarme delle IEI e dell’APDS in particolare.

Non esistono ad oggi delle linee guida per la gestione di questa patologia. Sono state pubblicate negli ultimi mesi alcune indicazioni, per esempio dalla comunità scientifica giapponese, che tuttavia non sembrano ad oggi applicabili al contesto europeo – ed italiano in particolare. Per questo motivo risulta ancor più fondamentale rivolgere l’attenzione alla Medicina Generale, in quanto formata dai professionisti che maggiormente si occupano della presa in carico dei pazienti e che devono quindi rappresentare un punto di riferimento irrinunciabile per coloro che incontrano grandi difficoltà nel ricevere una corretta diagnosi. Di cruciale importanza, quindi, è che questi professionisti siano in grado di riconoscere i campanelli di allarme delle IEI, al fine di fare precocemente referral al centro immunologico evitando quanto più possibile ai pazienti inutili pellegrinaggi da uno specialista all’altro.

Patogenesi/presentazione clinica

Gli errori congeniti dell’immunità (IEI), già denominati Immunodeficienze primitive (Primary immunodeficiencies, PID) sono un gruppo di patologie dovute a mutazioni monogeniche della linea germinale, con implicazioni nella difesa verso i patogeni e nei processi di immunoregolazione. Tali disordini, attribuibili ad una mancata o eccessiva funzione di una proteina, sono caratterizzati clinicamente da una combinazione variabile di infezioni gravi e ricorrenti, autoimmunità, linfoproliferazione e, in alcuni casi gravi, tumori.

L’APDS, in particolare, è causata da alterazioni genetiche a carico dei geni PIK3CD o PIK3R1, i quali codificano rispettivamente per la subunità effettrice e la subunità regolatoria di PI3Kδ. La proteina PI3Kδ è una lipido-chinasi deputata alla conversione di PIP2 (Fosfadinositolo 2-fosfato) in PIP3 (Fosfadinositolo 3-fosfato), un importante mediatore cellulare la cui attività è implicata nel controllo, nella proliferazione e nella differenziazione cellulare, in particolar modo dei linfociti. L’errato funzionamento di questa famiglia di proteine causa la possibile insorgenza di alcune patologie tra cui le IEI.

In base alla sede della mutazione, vengono distinte due forme di APDS: tipo 1 se è mutato (gain of function) il gene PIK3CD e tipo 2 se è mutato (loss of function) il gene PIK3R1. Sebbene si tratti di una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, sono riportati in letteratura dei casi di patologia insorta de novo in soggetti nati da genitori sani.

Le due forme di APDS sono caratterizzate da una sintomatologia clinica eterogenea ma simile fra di loro. I sintomi prevalenti sono: infezioni croniche e persistenti (specie del tratto sinopolmonare), linfoproliferazione benigna, malattie autoimmuni e, nei casi più gravi, linfomi. È inoltre opportuno segnalare come la forma APDS2 sia caratterizzata da difetti dell’accrescimento con o senza microcefalia e da disturbi dell’apprendimento.

Tali segni clinici sono, nella maggioranza dei casi, accompagnati da un alterato pattern immunologico. Particolarmente indicativi della presenza della patologia sono le seguenti caratteristiche del sistema immunitario, riscontrabili da delle semplici analisi di laboratorio: incrementati livelli sierici di IgM e ridotti livelli di IgG e IgA, oltre che un’alterata risposta ai vaccini indipendenti dall’azione del comparto T.

Diagnosi

La sindrome da iperattivazione di PI3Kδ risulta oggi molto complessa da diagnosticare, soprattutto in quanto, essendo stata “scoperta” solo nell’ultimo decennio, non esistono percorsi che conducano a sospettare la presenza di tale patologia.

Inoltre, sebbene i sintomi e le caratteristiche immunologiche descritti precedentemente possano condurre al sospetto clinico di APDS, essi non possono dimostrarlo in modo univoco, in quanto anche altre immunodeficienze sono caratterizzate da fenotipi simili. La diagnosi definitiva di APDS può essere confermata solamente mediante un test genetico. Oggi, la possibilità di utilizzare tecniche diagnostiche sempre più precise ha permesso di fare dei notevoli passi in avanti: è infatti possibile utilizzare metodiche avanzate, quali ad esempio la Next Generation Sequencing (NGS), la Whole Genome Sequencing (WGS), e la Whole Exome Sequencing (WES). L’utilizzo di tali tecniche permette di confermare la presenza di mutazioni sul gene di interesse e quindi di accertare la presenza della patologia.

Tuttavia, nonostante la disponibilità di queste nuove tecniche di analisi genetica, nella maggioranza dei casi la diagnosi arriva solamente dopo anni di sofferenza da parte dei pazienti, i quali prima di arrivare all’accertamento della patologia operano un lungo pellegrinaggio passando da uno specialista all’altro.

Terapia

A tutt’oggi non esiste una terapia indicata per il trattamento dell’APDS. In tutti i casi riportati in letteratura l’approccio terapeutico segue una strada empirica, mirata alla risoluzione del sintomo più che alla causa che lo ha scatenato. La maggioranza delle prescrizioni adottate è rivolta al trattamento ed alla prevenzione delle gravi e ricorrenti infezioni che spesso conducono questi pazienti all’ospedalizzazione. In molti casi viene utilizzata la profilassi antibiotica con azitromicina e sulfametossazolo, tuttavia oggi la crescente attenzione nei confronti dello sviluppo dell’antibiotico resistenza porta a sconsigliare questa pratica e ad utilizzarla solamente nei casi in cui non risultino delle alternative accettabili. Inoltre dai dati si evince come la quasi totalità dei pazienti (circa l’88%) sia sottoposto a terapia sostitutiva con immunoglobuline, un trattamento ritenuto salvavita e che dunque non può essere sospeso, sebbene comunque in alcuni casi il regime terapeutico sia stato alleggerito con una posologia più dilazionata nel tempo. Tra i farmaci spesso utilizzati, considerata la frequenza di sintomi causati da patologia autoimmune, si riscontrano immunosoppressori, di cui prevalentemente corticosteroidi e rituximab. Vi è poi un utilizzo dimostratosi particolarmente efficace della rapamicina la quale, avendo come target specifico la proteina mTOR che rientra nella cascata attivata da PI3Kδ, agisce direttamente sul meccanismo della patologia. La rapamicina si è dimostrata efficace nel ridurre le linfoadenopatie, ma non per la parte gastrointestinale e meno ancora sulla componente autoimmune.

Una possibilità concreta di miglioramento per le condizioni cliniche dei pazienti è rappresentata dal trapianto di midollo osseo (Hematopoietic Stem Cell Transplation, HSCT). Tuttavia, sebbene questa tecnica rappresenti una grande possibilità terapeutica, il trapianto non può essere considerato un’opzione di prima linea nel trattamento dei pazienti con diagnosi di APDS, in quanto come risulta nei dati pubblicati da Dimitrova et al. (fonte riportata in bibliografia) esiste un forte rischio di reazione avverse e/o di fallimento nell’attecchimento di cellule staminali.

Il progresso della medicina di precisione e la maggiore conoscenza accumulata sui meccanismi patogenetici dell’APDS hanno condotto allo sviluppo di inibitori selettivi per PI3Kδ. Questa nuova classe di farmaci potrebbe rappresentare una soluzione terapeutica di grande importanza per i pazienti. In questo momento alcuni di questi principi attivi si trovano in sperimentazione clinica, in particolar modo il leniolisib oggi in fase 3, che ha dimostrato sia in studi a breve che a lungo termine degli ottimi risultati in termini di efficacia e sicurezza.

Il ruolo del medico di medicina generale

Sebbene i primi sintomi clinici, come le frequenti e gravi infezioni del tratto sino-respiratorio e la linfoproliferazione benigna, compaiano già durante l’infanzia, è fondamentale aumentare il coinvolgimento del medico di medicina generale. Secondo i dati riportati in letteratura, patologie come la citopenia, l’anemia e sindromi Crohn-like si manifestano durante l’adolescenza o nella prima fase dell’età adulta ed è quindi indispensabile che il clinico che prende in carico il paziente possa essere in grado di sospettare la presenza di una IEI, anche se questa non è stata identificata dal medico pediatra.

Riferimenti bibliografici

• Dimitrova D, Nademi Z, Maccari ME, et al. International retrospective study of allogeneic hematopoietic cell transplantation for activated PI3K-delta syndrome. J Allergy Clin Immunol 2022;149:410-421.e7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.04.036
• Maccari ME, Abolhassani H, Aghamohammadi A, et al. Disease Evolution and Response to Rapamycin in Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ Syndrome: The European Society for Immunodeficiencies-Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ Syndrome Registry. Front Immunol 2018;9:543. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00543
• Moriya K, Mitsui-Sekinaka K, Sekinaka Y, et al. Clinical practice guideline for activated phosphatidyl inositol 3-kinase-delta syndrome in Japan. Immunol Med 2023;46:153-157. https://doi.org/10.1080/25785826.2023.2210366
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