Effetti della carenza di vitamina D sulle citochine infiammatorie

da Vitamin D UpDates

Oltre a svolgere un ruolo essenziale nel mantenimento della salute delle ossa, la vitamina D è anche riconosciuta per le sue azioni antibatteriche, antiproliferative, immunomodulatorie e antinfiammatorie 1-2. In particolare, le funzioni immunomodulatorie sono di crescente interesse scientifico. Sono infatti stati pubblicati negli ultimi anni dati sia clinici che epidemiologici a supporto del legame tra lo stato della vitamina D e l’incidenza e la gravità di condizioni immunocorrelate, come la sclerosi multipla, la psoriasi, il diabete, l’artrite reumatoide, le malattie infiammatorie intestinali e le malattie infettive ^1,2. Se l’associazione tra questi eventi patologici e la carenza di vitamina D è stata largamente dimostrata, non altrettanto si può dire dell’effetto della supplementazione con colecalciferolo sugli stessi fenomeni. A complicare il quadro, gli studi pubblicati sono estremamente eterogenei per popolazione considerata, per livelli basali di 25(OH)D, per entità della supplementazione e per la modalità (quotidiana piuttosto che a boli) con cui è stata somministrata.

L’attenzione circa l’effetto della supplementazione con colecalciferolo sulle cellule immunitarie e sulle citochine infiammatorie è stata sicuramente riaccesa dalla pubblicazione lo scorso anno dello studio VITAL. In questo studio sono stati arruolati 25.571 soggetti, randomizzati all’assunzione per 5 anni di 2.000 UI di colecalciferolo al giorno (con o senza aggiunta di omega-3) rispetto a placebo, dimostrando una riduzione dell’incidenza di malattie autoimmuni, tra cui artrite reumatoide, polimialgia reumatica e psoriasi, del 22% ³.

La regolazione dell’infiammazione e l’espressione delle citochine è di cruciale importanza anche per la recente ipotesi dell’“inflammaging”: con l’aumentare dell’età si verificherebbe, infatti, lo spostamento verso uno stato proinfiammatorio che creerebbe e manterrebbe un’infiammazione cronica di basso grado (solo parzialmente rilevabile da biomarcatori sierici quali la proteina C reattiva [PCR]) con un successivo lento accumulo di danno. Questo invecchiamento guidato dall’infiammazione cronica sarebbe la base della progressione verso varie malattie croniche ⁴. Questo sarebbe confermato anche da un recente studio su una biobanca anglosassone su 397.737 soggetti, di età compresa tra 37 e 73 anni. La carenza di vitamina D è risultata associata a maggiore mortalità per varie cause anche se non ai classici marcatori sierici di infiammazione. Se questo è valido nella popolazione generale potrebbe tuttavia essere diverso nelle popolazioni di pazienti con elevata infiammazione, come individui con cancro, diabete mellito o malattie cardiovascolari acute, in cui la supplementazione in soggetti carenti ha evidenziato una riduzione della PCR ad alta sensibilità ⁵.

Meccanismo d’azione della vitamina D

La vitamina D può agire con meccanismo endocrino (la tipica azione di regolazione del metabolismo osseo), ma anche autocrino-paracrino grazie alla presenza all’interno delle singole cellule dell’enzima 1 α-idrossilasi in grado di produrre il metabolita attivo 1,25(OH)₂D. È l’azione autocrina-paracrina quella responsabile dell’effetto sulle cellule del sistema immunitario e di conseguenza sulla produzione di citochine proinfiammatorie. L’azione del metabolita attivo così prodotto è modulata dal legame con il suo recettore (VDR). Il VDR presente all’interno del nucleo di numerosissimi tipi cellulari media due tipi di azioni ^1,6:

• percorso non genomico: il legame del ligando ai VDR presenti nel citosol innesca molteplici percorsi a cascate di segnalazione intracellulare, portando a risposte immediate indipendenti dalla trascrizione genica nelle cellule;
• percorso genomico: il recettore dell’acido retinoico forma un eterodimero con il VDR legato a 1,25(OH)₂D. L’eterodimero trasloca nel nucleo cellulare e si lega a degli specifici elementi di risposta alla vitamina D (VDRE) su geni bersaglio, regolando di conseguenza la trascrizione nucleare.

Sia il VDR che l’1-α-idrossilasi sono espressi da diversi tipi di cellule immunitarie, tra cui macrofagi, cellule T, cellule dendritiche, monociti e cellule B, e l’evidenza di studi preclinici ha dimostrato che la vitamina D esercita effetti biologici sia sul sistema immunitario innato che su quello adattativo (Tab. I). L’1-α-idrossilasi extra-renale non è sovraregolata dal PTH (ormone paratiroideo); pertanto, la produzione di 1,25(OH)₂D₃ dipende dai livelli del substrato 25(OH)D₃ e può essere regolata da segnali infiammatori, come il polisaccaride (LPS) e le citochine stesse ^1-2,6.

La vitamina D avrebbe un effetto diretto sulla produzione di citochine i cui meccanismi principali sono riassunti nella Tabella II ⁶.

Carenza di vitamina D e citochine pro-infiammatorie

La carenza di vitamina D è associata a un aumento dei livelli sierici di mediatori pro-infiammatori, tra cui l’IL-6 e il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α), che sono correlati sia allo sviluppo che alla progressione di patologie infiammatorie reumatiche e vascolari ^1,2.

Oltre alle evidenze ormai datate che hanno osservato un’associazione tra deficit di vitamina D e citochine pro-infiammatorie nelle classiche patologie reumatologiche infiammatorie, come l’artrite reumatoide o le connettiviti, è stato recentemente pubblicato uno studio che ha documentato una correlazione lineare tra entità del deficit di vitamina D e incremento dei livelli di IL-6 e IL-8 nella fibromialgia. In particolare, livelli ridotti di vitamina D erano associati a maggiori punteggi sia per il dolore diffuso che per gli scores di attività di malattia ⁷.

In maniera analoga in un altro studio degli stessi autori in pazienti affetti da osteoartrosi di ginocchio è stata osservata una correlazione tra deficit di vitamina D e livelli più elevati di IL-6, e i livelli di IL-6 a loro volta sono risultati associati allo stadio radiografico della patologia e alla scala di funzionalità del paziente ⁸.

Infine, uno studio condotto su pazienti obesi ha rivelato che le ridotte concentrazioni sieriche di 25(OH)D erano solitamente correlate a livelli aumentati di altri biomarcatori di infiammazione vascolare, come la PCR ad alta sensibilità e il fibrinogeno.

Conclusioni simili sono state raggiunte per i bambini gravemente obesi ¹. Tutti questi studi supportano l’ipotesi che nei soggetti carenti di vitamina D sia presente un contemporaneo incremento delle citochine pro-infiammatorie indipendentemente che si tratti di soggetti sani o di soggetti affetti da varie patologie reumatologiche e non.

Effetto della somministrazione di colecalciferolo nei soggetti carenti

Se esistono molte evidenze dell’associazione tra deficit di vitamina D e incremento delle citochine infiammatorie, pochi sono invece gli studi che hanno valutato l’effetto della somministrazione di colecalciferolo sullo stato infiammatorio e spesso sono presenti bias che ne limitano l’interpretazione.

In un gruppo di soggetti giovani e sani, ma carenti di vitamina D, abbiamo recentemente valutato l’effetto del colecalciferolo somministrato in 12 settimane sulla produzione di IL-17A, IL-6, IL-8, IL-10, IL-23 e TNF-α. Abbiamo osservato una progressiva riduzione dei livelli di IL-6 e IL-17A, mentre non sono state riscontrate differenze significative nelle concentrazioni sieriche delle altre citochine (Fig. 1) ⁹.

IL-6 e IL-17 sono due citochine chiave rispettivamente nell’artrite reumatoide e nelle spondiloartriti. La riduzione dei livelli sierici osservati in questo studio potrebbe supportare un possibile ruolo dell’integrazione di vitamina D nei pazienti affetti da malattie reumatologiche per ottimizzare la risposta terapeutica ai farmaci specifici. A supporto di questa opzione è stato inoltre osservato che nei pazienti con artrite reumatoide a seconda dei livelli sierici di 25(OH)D, l’integrazione di vitamina D avrebbe effetti diversi (positivi) sul dolore e sull’attività della malattia ¹⁰.

In un altro studio su soggetti sani ma anziani (età media sopra i 70 anni) la somministrazione di colecalciferolo non ha invece modificato l’espressione genica e i livelli sierici di IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α e IFN-γ. Da sottolineare tuttavia come i livelli di 25(OH)D sierici basali fossero più alti rispetto allo studio precedente e il dosaggio di colecalciferolo variabile a seconda dei gruppi di trattamento ¹¹.

L’effetto sulla riduzione delle citochine è stato studiato anche in un piccolo gruppo di uomini sani sottoposti a intensa attività fisica di resistenza. Rispetto al placebo i soggetti supplementati hanno mostrato effetti positivi in termini di aumento dei livelli ematici di 25(OH)D, rapporto CD4+/CD8+ (risposta immunitaria) e capacità aerobica, inibendo le citochine infiammatorie (IL-6 e in misura minore TNF) e CK (creatina chinasi) e LDH (lattato deidrogenasi) (indicatori del danno muscolare) ¹². In Tabella III sono riassunte le caratteristiche principali degli studi che hanno valutato gli effetti della supplementazione con colecalciferolo sui livelli sierici delle citochine infiammatorie. L’effetto è più controverso invece in condizioni patologiche.

Una metanalisi di qualche anno fa su oltre 80 studi in condizioni patologiche differenti non ha evidenziato effetti significativi dell’integrazione di vitamina D sui biomarcatori infiammatori, tra cui proteina C-reattiva, IL-6 e TNF-α. Oltre all’eterogeneità delle condizioni morbose e della loro patogenesi, c’è da sottolineare che solo in 22 di questi studi è stata dosata l’IL-6 e solo in 25 il TNF-α ¹³. Valutando alcune condizioni cliniche specifiche, Corrado et al. hanno recentemente dimostrato che l’esposizione in vitro a dosi crescenti di 1-25(OH)₂D in soggetti carenti era associata a una significativa riduzione di IL-17A e delle citochine profibrotiche (FGF2, TGF-β, CTGF) sia nei pazienti con sclerosi sistemica che nei soggetti sani, con un effetto dose-dipendente ¹⁴.

Invece in 44 pazienti affetti da sclerosi multipla e carenti in vitamina D, dopo 12 mesi di supplementazione con 500-1000 UI/ die [a seconda dei livelli basali di 25(OH) D] di colecalciferolo, è stato osservato un aumento dei livelli sierici di citochine antinfiammatorie (IL-10, TGF-β) e dell’IFN-γ regolatorio, mentre l’IL-17 (proinfiammatoria) è rimasta invariata ¹⁵.

In pazienti affetti da patologia cardiovascolare l’integrazione di vitamina D, in soggetti carenti, è stata in grado di ridurre l’espressione di citochine pro-infiammatorie e proaterogeniche come IL-2 e interferone-γ (IFN‑7), che sono responsabili dell’attivazione delle cellule T-helper-1 e dell’infiammazione vascolare ¹.

Un discorso a parte merita lo stato di obesità. L’infiammazione cronica di basso grado sembra giocare un ruolo cruciale nello sviluppo delle comorbilità associate all’obesità, come l’insulino-resistenza, le malattie cardiovascolari e il cancro. La risposta infiammatoria sistemica nell’obesità avrebbe origine principalmente dal tessuto adiposo, promuovendo l’infiltrazione di cellule infiammatorie (macrofagi) e il rilascio di mediatori pro-infiammatori, portando a un’infiammazione sistemica di basso grado.

A sostegno di ciò, studi precedenti hanno mostrato correlazioni positive tra il volume del tessuto adiposo e la secrezione di citochine pro-infiammatorie ⁴. Un recente studio ha valutato l’effetto della supplementazione con probiotici (ceppi di lattobacilli e bifidobatteri), omega-3 e omega-6 e vitamina D sull’infiammazione di basso grado in individui con sovrappeso e obesità. Lo studio non ha mostrato differenze sull’outcome primario che erano i livelli di hs-CRP (proteina C-reattiva ad alta sensibilità). Tuttavia, nei soggetti trattati i livelli sierici di IL-6 sono diminuiti dopo la somministrazione a indicare un effetto seppur modesto sull’infiammazione ¹⁶.

I limiti principali di questo studio sono oltre la limitata casistica, la somministrazione contemporanea di probiotici omega-3-6 e colecalciferolo che non permettono di distinguere l’effetto dei singoli elementi e la bassa dose di vitamina D somministrata (200 UI/die, ben al di sotto delle dosi che finora hanno dimostrato effetti extrascheletrici).

Sebbene il razionale sia molto forte, solo uno studio ha documentato una riduzione della concentrazione sierica di IL-6 dopo la sola somministrazione di colecalciferolo nei soggetti obesi ¹⁷.

Conclusioni

Gli studi che hanno valutato l’effetto della supplementazione con vitamina D sulle citochine infiammatorie sono ancora pochi, talvolta con risultati discordanti e spesso non confrontabili tra loro in quanto condotti su popolazioni a volte carenti, a volte no e con comorbilità differenti. Tuttavia negli studi condotti su soggetti giovani, sani e carenti di vitamina D, dove i fattori confondenti sono ridotti, ed è possibile così valutare l’effetto “puro” del colecalciferolo, si evidenzia un effetto della supplementazione nel ridurre le citochine pro-infiammatorie. Se questi dati si confermassero, la vitamina D potrebbe diventare un trattamento complementare nella prevenzione e nel trattamento di numerose patologie reumatiche e infiammatorie.

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